多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育龄女性常见的内分泌代谢紊乱性疾病,表现为无排卵、高雄激素血症及超声显示卵巢的多囊性改变,约60%PCOS伴有肥胖。肥胖伴有的代谢综合征主要包括2型糖尿病、PCOS、高血压、睡眠呼吸暂停及高脂血症。减重手术治疗2型糖尿病已被广泛认可,而对PCOS的作用文献报道尚少。PCOS能否同2型糖尿病一样,成为用代谢手术治疗的疾病,是值得深入研究的课题。
一、多囊卵巢综合征及其代谢改变
目前全球范围肥胖人群比例在不断增加。肥胖通常伴有代谢综合征。根据鹿
特丹标准,PCOS系一复杂的、累及育龄妇女的内分泌综合征,表现为停止排卵、高雄性激素血症,以及多囊卵巢,女性人群发病率约为8%。PCOS可见于肥胖、亦可见于非肥胖群体;同样,肥胖女性可以、亦可不伴有PCOS。目前资料表明,肥胖女性至少30%伴有PCOS;而肥胖与PCOS是否有必然联系仍不清楚。
同正常体重PCOS相比,超重或肥胖PCOS女性更容易发生月经紊乱、多毛症、空腹血糖升高、胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停、激素与脂类代谢紊乱,以及不孕症治疗成功率降低。肥胖与PCOS的关系可能是多因素、且相互联系的。 肥胖和PCOS都可以独立的导致胰岛素抵抗、高雄性激素血症及停止排卵。高胰岛素血症增加睾酮合成,减少性激素结合球蛋白生成,从而增加了游离雄性激素水平。此外,这一机制也使下丘脑皮质轴功能异常,卵巢中卵泡闭锁,以及高雄性激素血症[5]。PCOS也可导致血清瘦素水平升高、瘦素抵抗,以及有关脂肪因子代谢异常。在肥胖背景下,脂肪因子可以导致高胰岛素血症,同时直接作用于卵巢,抑制卵母细胞成熟,从而导致不孕。
PCOS存在多方面代谢异常。其属于代谢综合征的一种,或代谢综合征系其表现之一,界限尚不清楚。鉴于PCOS与代谢综合征的表现重叠,有作者认为PCOS可以作为代谢综合征女性亚型,称之为XX综合征,并将其定义为绝经前期女性代谢综合征加上高雄性激素血症和停止排卵[7]。半数以上PCOS合并高胰岛素血症与糖耐量受损。年轻PCOS即可伴有高血压,甚至在青少年患者就能观察到血压调节机制的异常。PCOS高血压患病率是普通人群的2倍。同时伴有低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯增高,高密度脂蛋白胆固醇降低,颈动脉内膜增厚等血脂异常,发生致命或非致命性心血管事件的概率增加。40%PCOS患者在50岁之前合并糖尿病。约40%青少年PCOS伴有代谢综合征,而在合并肥胖的青少年人群中患病率更高(>60%),可见即使对年轻患者而言,肥胖明显加重代谢异常的发生。
二、减重手术对PCOS的作用
生活方式改变是PCOS的一线治疗。体重下降可以改善肥胖伴有PCOS患者的胰岛素抵抗和血清瘦素水平,同时使性激素结合球蛋白升高。血清胰岛素和瘦素水平下降使排卵功能得以改善。体重下降5%即可使月经不调与多毛症得以改善,恢复空腹胰岛素和血糖水平,减少卵巢囊泡数量[9]。然而,对于病态肥胖患者来说,仅凭生活方式转变和结构性减肥计划很难获得和维持适当的体重下降。减重手术对肥胖伴有PCOS的作用包括在四个方面:(1)减轻体重,改善形象,恢复自信。(2)恢复正常月经周期,改善排卵,促进自然受孕。(3)雄性激素下降,性激素结合球蛋白升高。恢复雌/雄激素比值,改善多毛,恢复女性特征。(4)改善胰岛素抵抗,缓解糖尿病、高血压等代谢综合征。
一项对17例PCOS患者接受腹腔镜胃旁路或胃束带术的随访报告表明,术后多数患者恢复正常月经(12/17)和自主排卵(10/12),多毛症得以改善,雄激素水平降低,HOMA-IR降低达50%。另一项回顾性研究分析24例合并代谢综合征的PC0S患者胃旁路术后超过2年随访中,所有患者都恢复了正常月经周期,一半以上多毛症得以治愈,3个月内糖化血红蛋白从8.2%下降至5.1%,高血脂、高血压和糖尿病几乎全部痊愈。笔者先前报道的11例腹腔镜胃袖状切除治疗PCOS的资料,10例(10/11)术后3个月内月经恢复正常周期,其中6例术前稀发排卵的患者均恢复正常排卵,4例术前高雄激素血症患者术后3个月雄激素水平均恢复到正常范围,4例多毛患者术后3~6个月Ferriman-Gallwey多毛评分降至5分以下。因此减重手术在有效降低体重的同时,对PCOS有肯定的治疗效果。
Skubleny等一组资料表明,减重手术明显改善月经不调、多毛、不育等PCOS的表现。月经不调改善率达50%,30%多毛得以改善。PCOS发生率下降40%。然而,作者认为PCOS的病理生理基础依然存在。减重手术并非治愈了PCOS,而是单纯的体重下降减轻了其受损的病理过程,并导致PCOS临床表现的改善。有研究发现,病态性肥胖女性减重手术后体重下降对PCOS的作用,同改善胰岛素抵抗与降低游离睾酮的药物治疗效果相似。减重手术后PC OS改善至少部分独立于体重下降,与减重手术改善其他代谢综合征的机制一致。笔者所做PCOS减重手术后,往往在术后3~5天恢复首次月经,部分病人就此月经恢复正常,并在短期内出现睾酮下降,雄/雌激素比值恢复正常。同时伴有的糖尿病、高血压迅速缓解。这一现象显然不能用体重下降来解释。减重手术治疗PCOS的机制,必然同其改善或治愈其他代谢综合征一致。不同的减重手术方式都能不同程度的改善代谢综合征,目前提出的各种假说尚不能对此做出合理的解释。笔者提出胃中心假说,即涉及到胃的手术能够改善代谢综合征,是由于胃粘膜可能产生未知的因子,减重手术后食物对胃的刺激减少或消失,此未知激素释放减少,从而导致胰岛素抵抗等代谢综合征的病理生理基础发生改变。
鉴于减重手术对PCOS有很好的治疗作用,那么值得考虑的问题是PCOS是否应该作为减重手术的指证? 在欧美国家,目前减重手术的指证包括BMI≥ 40 kg/m2 or BMI≥35kg/m2,伴有代谢综合征,同时评估患者精神健康状况、减重治疗历史,以及充分理解手术过程。考虑到胰岛素抵抗以及类似于代谢综合征,PCOS应该属于肥胖的伴发疾病。因此对于任何BMI≥35,并伴有PCOS者作为手术对象。值得指出的是,欧美国家广泛采用的减重手术标准是基于1991年版的NIH减重手术指南。该指南发布25年来,减重手术技术和安全性取得很大进步。其手术目标也从以前的单纯减重,发展为同时治疗代谢综合征。因此这一指南需要进行修订。我国减重手术治疗2型糖尿病的指南,提出BMI>27.5可以考虑手术治疗。对于减重手术治疗PCOS,尚需要制定相应的指南。同减重手术治疗2型糖尿病一样,减重手术治疗PCOS的前提,是需要有一定程度的肥胖。对于不伴肥胖的PCOS,减重手术难以取得满意疗效。
三、减重手术对妊娠的影响
肥胖伴有PCOS者减重手术后月经不规则得到改善,同时雄性激素降低,性激素结合球蛋白增高,黄体生成素(LH)和促卵泡素(FSH)水平升高,排卵功能改善。研究表明,减重手术后PCOS患者有更高的怀孕率和较低的流产率。110例不孕肥胖患者术后有69例怀孕,术后BMI下降>5预示未来2.5年内怀孕的几率增加。有研究指出,相比于减重手术前需要药物治疗以增加怀孕几率,术后3年这种需要明显减少,并且术前无排卵的女性在手术后无需借助促排卵药物或体外受精而怀孕。笔者近3年83例肥胖伴有PCOS患者有妊娠意向者,减重手术后10例自然妊娠,1例已顺利分娩。
肥胖伴PCOS减重手术后妊娠是否安全? 其安全性是否优于未接受减重手术者? 大量研究表明,减重术后妊娠是安全的。一项288例妊娠前是否行减重手术 的对照研究结果表明,接受减重手术者罹患妊娠期高血压和糖尿病及剖腹产的几率降低,分娩时间和新生儿低体重减少。该组出现8例减重手术相关并发症:3例贫血,3例胃肠道不适,另有2例胃束带滑脱。另一项对照研究结果表明,减重手术可治愈妊娠期糖尿病,但未减少妊娠期高血压的发生;产后出血、子宫内膜炎和巨大胎儿的发生率降低,但早产儿的发生率较高。对于减重手术后出生婴儿的长期状况了解尚少。亦有研究表明,母亲接受减重手术后出生的孩子,其成人后发生肥胖概率将减少约50%。
减重手术后多长时间妊娠比较合适? 通常认为接受减重手术后需要至少12个月才能怀孕,这是体重减轻和代谢异常恢复所需要的时间。体重减轻最快的时期是手术后3~8个月,在这一体重迅速减轻的情况下,理论上容易出现营养和维生素缺乏。一项胃束带术后妊娠资料显示,7例术后数月或1年内意外怀孕者,5例成功分娩,2例流产。一项较大样本研究资料表明,104例减重手术后1年内(平均7个月)妊娠,与385例术后1年以上(平均56.7月)孕妇进行比较,在合并疾病(高血压、妊娠期糖尿病、贫血)、胎儿结局(宫内生长迟缓、羊水过少、巨大胎儿、出生体重、Apgar评分、围生期死亡),或分娩并发症(诱导分娩或加强宫缩、产后出血、早产或手术分娩)等方面并无明显差别。由于多数肥胖伴PCOS在减重手术前月经不规则或缺乏,无采取避孕措施习惯。减重手术后月经和排卵恢复,多数属意外(计划外)妊娠。综合上述资料,可以认为减重手术后8个月以上,在产科医师严密监护下的妊娠过程是安全的。