癌症的免疫疗法

　　最近，耶鲁大学医学院癌症中心， Scott Gettinger医生在大学内部讲述了用抗PD1免疫治疗非小细胞肺癌的进展。PD1/PDL1 通路在非小细胞肺癌（NSCLC）引起的机体免疫麻痹起着非常重要的作用。用PD1/PDL1抑制剂阻断免疫麻痹治疗进展期非小细胞肺癌已经显示有明显的作用，可能比目前标准的治疗方法更好。非小细胞肺癌一直认为不能引起免疫反应的，即免疫细胞无法攻击这种肺癌细胞。早期的相对非特异性免疫治疗的研究没有能证明对肺癌有效。胸部肿瘤学协会仍然对免疫修饰治疗表示怀疑。然而,最近几年的临床研究结果, 重振了新免疫治疗肺癌的兴趣。特别感兴趣的是两种方法，即肺癌疫苗和免疫检验点的抑制。前者可以增强肿瘤抗原对机体的暴露并启动细胞免疫的活动，后者的目的是抑制机体的免疫麻痹，进一步加强免疫细胞对肿瘤细胞的免疫攻击。已经弄清楚的免疫检验点有两个，即活化的T细胞表面表达的细胞毒型T细胞相关抗原4 (CTLA-4),和程序性死亡受体1 (PD1) 。CTLA-4 主要在淋巴结发挥功能，通过干扰树突状细胞(DCs)引起的抗原特异性T细胞活化，来调节早期的T细胞激活。
　　树突状细胞(DCs)吞噬肿瘤抗原后，处理抗原，并与自身组织相容性复合物（MHC）一起，传递给T细胞。同时激发树突状细胞(DCs)表面表达一个叫做B7 的分子。这个过程发生在淋巴结内。T细胞的受体识别了自身组织相容性复合物（MHC）上的肿瘤抗原，并且T细胞表面的CD28同时与树突状细胞(DCs)表面的B7结合。这两个信号同时具备时即完成了T细胞的激活。这种经激活并且能识别抗原的 T 细胞就能旅行到肿瘤的位置。这种T 细胞在肿瘤处再次识别肿瘤抗原后，即可增殖，并分泌细胞因子，进一步召集其他免疫细胞一起攻击肿瘤细胞。
　　CTLA-4 是免疫检验点分子，正常情况下降低自身免疫反应和过度的炎症反应。肿瘤时 CTLA-4 能干扰T细胞的激活和T细胞对肿瘤的攻击。CTLA-4也与B7结合，而竞争性地干扰了T细胞的 CD28 与 B7 结合。而且CTLA-4与B7的结合比CD28 与 B7 结合来得更强,因而就干扰了T细胞激活的第二信号，结果T细胞的激活就受到抑制。新开发的抗CTLA-4单克隆抗体，Ipilimumab, 能干扰 CTLA-4 的抑制作用,从而恢复 T 细胞的活性。
　　程序性死亡受体1 (PD1)与它的配体(PDL1)是另一个免疫检验点通路。一些肿瘤细胞表达PDL1，结果导致免疫麻痹。肿瘤微环境中的炎症能够诱导肿瘤细胞表达PDL1。肿瘤细胞表达的PDL1与激活的 T 细胞结合后，就能传递抑制信号，引起免疫麻痹。抗 PD1 和 PDL1 的单克隆抗体能阻断PD1 的信号，允许 T 细胞进行攻击肿瘤细胞。
　　T细胞识别肿瘤抗原后，树突状细胞(DCs)表达的B7.1 和 B7.2 ，与T细胞上的CD28结合后传递第二信号，启动T细胞的活化(图 1.B)。然而， CTLA-4 比CD28 更强地与 B7.1 和 B7.2 结合。抗CTLA-4 单克隆抗体 Ipilimumab 抑制CTLA-4 与 B7.1 和 B7.2 结合，使得T细胞更好地发挥抗肿瘤的作用。这个单克隆抗体对黑色素瘤、肾癌和肺癌已经在临床上显示了抗肿瘤作用，现在美国 FDA 已经批准用于治疗黑色素瘤。
　　与 CTLA-4 不同， PD1 在周围组织炎症时发挥作用，限制自身免疫反应。肺癌和其他几种肿瘤表达PD1配体(PDL1)。在肿瘤微环境中PDL1 结合激活了的 T 细胞后, PD1 能够使得抗原特异性 T 细胞失去攻击肿瘤细胞的活性 。
　　现在有几个针对 PD1 和 PDL1 的单克隆抗体正在临床进行研究抗肺癌的作用。两个研究报告已经在权威的新英格兰医学杂志上发表。一个研究评估了抗 PD1 单克隆抗体（BMS-936558）, 另一个研究评估了抗PDL1单克隆抗体（BMS-936558）。
　　抗PD1单克隆抗体BMS-936558在血液中的半衰期是 12-20 天。临床上每 2 或 3 周给药一次。122 例化疗无效的进展期肺癌，每两周静脉注射BMS-936558一次，持续两年。24周后癌症无恶化的生存率为 33％。有几个NSCLC中鳞状细胞肺癌和非鳞状细胞肺癌组织学类型的病人对 BMS-936558 有持续的效果。目前，BMS-936558正在进行两个 III 期临床研究，评估进展期NSCLC的治疗作用。研究也包括联合化疗和靶向治疗。进一步的研究要弄清PD1/PDL1 阻断的敏感性和抵抗性的机理。以及预测这些治疗反应和生存的标志物。