胃癌肝转移的外科治疗策略

　　原央视著名主持人方静的去世，再次引起了人们对于自身健康、癌症普查的关注。方静患病的元凶是胃癌，而最终导致其死亡的原因却是肝转移。这个貌似神秘的现象，其实在临床中非常普遍，胃癌肝转移也是近年来国际上研究的热点之一。
　　胃癌肝转移到底是一种什么状态？目前国际上的治疗现状是什么样？如果我们在临床中再遇到这种胃癌肝转移的患者应该怎么办呢？肝胆外科医生，在胃癌肝转移中应该有一个什么样地位呢？是不是所有胃癌肝转移患者都没有治愈的机会呢？
　　肝脏是胃癌的常见转移部位，4-14％的患者会在确诊胃癌时发现肝转移；37％的患者会在胃癌术后出现肝转移，而肝转移也是中晚期胃癌的主要死因。不同于结直肠癌肝转移，胃癌肝转移一直以来都被认为是一种全身性疾病，常在发现时便伴随全身或肝内多发转移，因此早期大部分学者认为，手术切除肝转移无法到到根治的效果。姑息化疗虽然是Ⅳ期胃癌标准的治疗方案，但5年生存率只有1.7％，中位生存期7-15月。近年来随着胃癌全身化疗的发展以及外科技术的进步，越来越多的学者思考，是否可借鉴结直肠癌肝转移（CRLM）的治疗方法，对LMGC进行外科切除的尝试。2000年之前，便有LMGC手术切除效果的研究，但大部分研究中单纯重视外科技术上可切除，手术切除的3年生存率仅为14.3-22％，5年生存率0％。但2000年后研究更加重视肿瘤的生物学行为，通过筛选特定患者，发现手术切除较单纯化疗能够明显提高LMGC的 1、3、5年生存率（84％、50％、37％）。因此，胃癌肝转移的外科治疗策略逐渐从“能不能进行手术”转变为“选择适合的患者进行手术”，而这个“适合”的手术指征，就必须从既往文献中寻找预后因素后找到答案。
　　通过回顾共搜索到16个单中心（2000-2015年间）、回顾性的LMGC手术切除的研究。结果显示，通过手术切除5年生存率可达到11-37％，中位生存期可达到10-38个月，明显优于单纯进行姑息化疗的患者。
　　1、原发灶的预后因素
　　总结文献，与原发肿瘤相关的预后因素有：
　　（1）原发灶T分期；
　　（2）血管淋巴管侵犯；
　　（3）原发灶大小。各有1篇文献提到了上述因素。
　　2、肝转移灶的预后因素
　　与转移灶相关的预后因素有：
　　（1）肝转移灶单发、多发；
　　（2）肝转移灶是否局限于1叶；
　　（3）转移灶大小；
　　（4）转移灶是否有假包膜。
　　其中多达11篇文献认为肝转移多发是预后不良的显著影响因素，另外肝转移大于5cm亦有3篇文献提及，另外两个因素各有1篇文献提及。
　　3、手术的预后因素
　　与手术相关的预后因素有：
　　（1）切缘情况
　　（2）切除范围。
　　早期认为LMGC病灶周围微转移较为常见，因此肝切缘须大于1cm才能使生存获益。目前更多学者认为，由于LMGC复发常为癌细胞通过血管浸润导致剩余肝脏的多中心复发，原位复发少见，大范围切除无法降低复发率；且随着围手术期化疗发展，原位复发率降低。因此文献认为，对于胃癌肝转移，保证＞1mm的R0切除即可，但R1/2切除预后较差。德国单中心研究显示R0切除的生存显著优于R1/2切除（5年生存率20％ vs 0％）。
　　通过回顾上述文献，基本可以把预后因素分为原发灶、转移灶、手术相关这三部分，总结这些预后因素后我们发现，真正可以在术前进行判断的预后因素主要有几点：转移灶数目、转移灶直径、转移灶分布、手术切缘。因此我们总结出：只有单发小于5cm的肿瘤，且手术时能够保证R0切除的患者才能有较好的预后。
　　在当今全身化疗的时代，对于化疗的反应直接预示着肿瘤的生物学行为以及患者的预后。MAGIC等III期RCT研究已经证实了新辅助化疗在没有远处转移的胃癌患者中的生存获益，为LMGC进行新辅助化疗提供了有力地基础。新辅助治疗的优势有：
　　1、筛选及预测化疗反应好的患者；
　　2、杀灭和控制微转移，降低复发风险；
　　3、提高R0切除率，保留足够残余肝体积。
　　北京大学肿瘤医院发起的的一项多中心研究回顾了对同时性LMGC患者进行化疗联合手术对比单纯姑息化疗的的效果，化疗方案选择为SOX方案、DCF方案，结果显示手术联合围手术期化疗组患者中位生存期达到了22个月，而姑息化疗组仅有5.5个月(P = 0.000)，且化疗联合手术组患者均在达到了客观缓解（CR+PR）后才进行了手术。另外一项回顾性研究则证实，对LMGC进行术后辅助化疗生存优于单纯进行手术的患者，5年生存率为54.1％ vs 0％。因此我们认为，LMGC围手术期化疗有效且合理。如果术前治疗有效，联合手术治疗能够给这部分患者带来生存获益。另外新辅助化疗可以使潜在可切除的患者转化为可切除，降低手术风险，增加可切除率。
　　胃直肠癌肝转移的临床危险因素评分，同时出现肝转移是导致预后不良的危险因素之一，而对于胃癌肝转移，目前尚无明确结论。在一项回顾性研究中，Qiu等发现，对于合适的患者进行手术，1、3、5年生存率分别达到了96％、70.4％、29.4％，中位生存期达到了38个月。Tsujimoto等学者研究亦得到类似结论，5年生存可以达到22-48％。除此之外，2015年的一项研究显示，对于同时性LMGC，原发灶及肝转移均切除预后最佳，且一般选择二者同期切除，但若需要联合大范围肝切除时并发症增高；分期切除目前并没有证据，主要由于胃癌本身生物学行为比结直肠癌差，分期切除可能有疾病进展可能。因此我们认为同时性LMGC肝转移并不是手术切除的禁忌
　　LMGC的肝内复发率较高，约为50％，而复发后的治疗直接决定患者的生存情况，姑息化疗的中位生存期不会超过一年。日本的学者回顾了既往对于LMGC切除术后复发的患者治疗后发现，如果可以再次进行肝切除，预后明显优于姑息化疗以及维持治疗的患者，但需要强调的是对于早期复发（1年以内）的患者预后显著较差，再次手术并不能使之获益。
　　日本的一项单中心回顾性研究将LMGC患者分为肝切除+HAI组、单纯肝切除组、单纯HAI组、姑息治疗组，结果显示，手术联合HAI的5年生存率达到了75％，尽管由于样本量较小，长期生存情况未明显优于单纯手术，但对比单纯HAI以及姑息化疗生存获益仍然明显占优。因此在未来对于转移局限于肝脏的LMGC，以手术为基础联合HAI的治疗方法有可能改善患者预后。
　　近年来射频消融技术的发展，其应用更加广泛。除了原发性肝癌，越来越多的中心将其用于肝转移癌中。RFA的优势在于创伤小、恢复快，适用于不耐受手术的患者；但由于无法明确肿瘤损毁情况，局部复发率高，远期效果亟待验证。来自韩国的一项单中心回顾性研究中，共有15例LMGC（15/73）患者接受RFA±化疗，其余患者接受化疗、姑息治疗、TACE等，结果发现，RFA联合化疗的中位生存期达到了27个月，显著优于姑息化疗，多因素分析显示治疗方法的选择是影响预后的因素之一。
　　2015年的NCCN指南对于胃癌肝转移的治疗态度仍然保守，对于转移、局部进展、复发的病人，建议的治疗方法为姑息治疗（化疗、临床试验、最佳支持治疗），手术治疗可作为部分局部复发的患者的治疗方式。日本胃癌指南（JGCA）第三版对于转移病人的治疗建议亦明确提出应避免手术对于转移性胃癌的干预，认为肝切除无法达到治愈LMGC的效果。但2014年日本胃癌协会的多名专家学者提出，应对可切除的M1患者的诊疗指南重新修订，并组建工作组探讨把以下几项作为手术指征：
　　1、存在可切除的肝转移病灶；
　　2、腹腔灌洗的细胞学检查阳性；
　　3、在腹主动脉旁存在强化结节。
　　因此在世界范围内，越来越多的肿瘤科医生认识到了胃癌肝转移的外科治疗前景，我们期待更加有力的证据推动指南的修订。
　　尽管目前并没有指南对LMGC的手术切除做出推荐，通过对既往文献进行回顾，仍然能证实外科切除在LMGC中有一定地位，尤其是近10年来的研究，无一例外的强调了可以通过控制指征，通过外科切除使患者的生存获益最大化。因此，对于胃癌肝转移，首先应该排除肝外转移，并对肝转移进行评价，若肝转移单发小于5cm，先进行新辅助化疗，排除生物学行为差的患者后，对达到客观缓解的患者进行手术，术后继续进行辅助化疗。通过筛选合适的患者，进行MDT的个体化综合评估，使真正能够从手术中获益的患者进行手术，是LMGC的治疗方向。而我们相信，随着全身化疗药物的进步，LMGC未来的外科治疗空间也会越来越大。