药源性神经病变（drug-induced neurological disorders，DINDs）亦即药物所致的神经系统不良反应，是指由药物引起的神经系统功能障碍或结构损害[1]。药物对神经系统的损害是多方面的，可由药物对神经的直接毒性作用所致，也可继发于非神经系统的不良反应；症状可在治疗初始或突然停药时出现，也可在用药几月甚至数年后发生；病变既可损害中枢神经系统（CNS），也可累及周围神经系统（PNS）；可表现为神经症状，也可呈现精神行为异常；其损害可短暂而可逆，也可持续而不可逆转。临床上如能尽早识别药源性神经病变的症状和体征，及时采取相应措施，就能有效改善病情；倘若对有关临床特征认识不足，会延误诊断和治疗，导致不可逆转的损害，后果严重。因而，提高对药源性神经病变的认识具有重要的临床实际意义。
1、 影响药源性神经病变的因素
药源性神经病变之所以常见，与神经系统对毒性化学物质十分敏感有关。
1.1 、机体因素
1.1.1、神经发育和老化 神经系统的结构异常复杂，其发育期冗长，以细胞迁移、分化和突触修剪为特征。脑基本结构的形成过程具有阶段性，每一过程的进行均有赖于其前所有过程的顺利完成，因此神经发育中任何过程受到毒性损害都会导致结构受损及功能障碍[2]。新生儿和婴幼儿由于脑及血脑屏障（BBB）发育未臻成熟，因而易受药物的毒性影响，即使药物浓度很低时也可产生神经毒性作用。老年人则由于肝肾功能减退，药物代谢酶活性降低，对药物的排泄、代谢或解毒能力不足；加之老化过程中出现的神经元丧失和受体数目减少，神经递质的贮存、释放减少且灭活减慢，因此也十分容易发生神经系统不良反应[3-5]。
1.1.2、神经系统的结构特点 成熟神经细胞及其互连回路对于机体功能的维持至关重要。神经元是有丝分裂后细胞，不能再生，因此细胞死亡所致的后果无法被存活细胞的增殖修复所弥补。神经元又是非常活跃的细胞，其树突往往硕大（如小脑的浦肯野细胞），轴突也可很长（如运动神经元），通过高效系统在细胞体及其树突和轴突之间移动代谢产物（藉逆和顺轴浆运输）维持其功能，代谢需求量甚大，因而对缺氧和低血糖甚为敏感[2]。具有长突起的神经元更易在多个位点受到攻击，包括胞体、树突、髓鞘、神经节及末端突触膨大等。
1.1.3、血脑屏障和血神经屏障 成人BBB能有效阻止循环中带电荷分子或大分子化合物进入神经组织，但不能阻止脂溶性物质进入，也不能防止能破坏BBB的毒素的不良影响。BBB或血-神经屏障相对薄弱的区域包括与神经内分泌活性相关区域（如最后区、下丘脑、松果体）、屏障有孔隙的部位（如自主神经节），以及运动和感觉神经末梢，均是潜在的毒素侵袭点。此外，作用于CNS的药物通常能通过BBB，它们在发挥治疗作用的同时，可能损害神经系统。
1.1.4 、个体差异 遗传因素是药物作用个体差异的主要决定因素。药物代谢酶相关的遗传因子决定药物代谢酶的结构和功能，从而影响药物代谢。机体在发生CNS病变或损害如感染、缺血性或出血性病变及外伤时，BBB的通透性增高，因而在药物治疗过程中容易发生不良反应。有时疾病本身虽不影响BBB，但患者对某些药物的敏感性增高，即使所用药物的剂量不大也可出现神经系统不良反应，如阿尔茨海默病患者对镇静剂甚为敏感。非神经系统疾病，如肝肾疾病，低蛋白血症、心功能障碍、水电解质紊乱及内分泌失常等，也是容易引起药物神经精神不良反应的因素。
1.2、 药物因素
1.2.1、药物的代谢和扣押 诸多药物经肝脏代谢，其代谢终产物往往无毒；但药物经某些代谢步骤后其毒性增强。例如，由正己烷（n-hexane）转化而来的2,5-己二酮（hexanedione）以及某些有机磷酸盐代谢形成的活性臭氧具有神经毒性。扣押（sequestration）可使药物及其代谢产物进入血浆脂质、蛋白质或身体脂类内而形成“排污池”（sump），嗣后缓慢释放而被解毒和排泄，从而不呈现神经毒性作用。然后，当药物的积聚速率超过扣押、代谢和排泄的速度时，就可能出现毒性效应[2]。肝肾功能损害者发生药物中毒的风险很高，甚至在很小剂量时也可产生毒副作用。
1.2.2 药物的相互作用 联合用药时药物可因相互作用而引起药理或理化性质变化，或由于一种药物抑制或增强另一种（或几种）药物的代谢酶活性而引起不良反应。合用药物的种类越多，出现不良反应的几率就越高。某些药物在胃肠道内通过改变胃肠动力、pH值或菌群作用而影响同服的其他药物的吸收，加重不良反应。不同药物与血浆蛋白的结合率不同，当多种药物同时进入体内时，会竞争血浆蛋白结合点，使亲和力弱的药物蛋白结合率降低，导致血浆中游离的药物浓度增高，从而容易出现毒副反应。
1.2.3、 药物的使用方法 用药剂量过大或疗程过长，给药速度过快，进药途径不当、用药间隔时间过长或过短以及停药不当等因素均可引起神经系统不良反应。
2 药源性神经病变的机制
2.1 、干扰脑组织能量代谢 药物可能通过抑制ATP合成酶、解偶联和影响H+来源等途径影响脑的能量代谢。ATP是机体内能量转移和利用的关键成分，在正常供氧情况下，ATP主要通过氧化磷酸化在线粒体内合成，仅小部分源自糖原分解。脑内糖原储备极少，即使在静息状态下，糖原分解产生的能量最多只能维持5分钟，因此当ATP合成酶受抑时，就会造成脑能源供应不足。寡霉素（oligomycin）的神经毒性作用主要就是通过抑制ATP合成酶产生的。在生物氧化过程中，氧化是产能反应，磷酸化是吸能反应，氧化和磷酸化通常成对进行（偶联作用）。如果在药物作用下，磷酸化不能正常进行或发生氧化磷酸化解偶联，则能量主要以热的形式散发，不能形成ATP，导致能量供应不足，严重到一定程度即可干扰脑能量代谢。巴比妥类药物中毒引起的神经系统症状即与解偶联有关。机体内的H+来源于糖、脂肪和蛋白质的脱H+过程（氧化），而脑内H+则主要来源于糖。有些药物影响影响糖的代谢使脑的H+来源减少。如在胰岛素等药物治疗过程中，有可能因诱发低血糖而影响脑内H+的来源而造成脑的能量代谢障碍，出现神经系统不良反应。线粒体容易受到内、外源因素（如氰化物、CO）的影响而受损。齐多夫定在治疗艾滋病过程中可诱发线粒体肌病，与其损伤线粒体功能有关[6]。
2.2、 引起神经递质代谢紊乱和受体敏感性改变 许多作用于神经系统的药物影响神经递质的合成、储存、释放和灭活等环节，可引起神经递质代谢紊乱而导致神经系统不良反应。例如，5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药通过抑制5-HT再摄取，使突触间隙5-HT浓度增高而发挥改善抑郁症状的药理作用，使用不当可出现5-HT综合征。多巴胺（DA）受体激动剂与阻断剂是临床常用药物，前者包括去水吗啡和左旋多巴等，后者如吩噻嗪类、丁酰苯类和硫杂葸类等抗精神病药物，它们主要通过作用于DA受体发挥治疗作用。长期使用这些药物后，受体的敏感性可能发生变化，从而出现不良反应。左旋多巴和吩噻嗪类药物出现的运动障碍可能与之有关。阿托品等抗胆碱药物所致的不良反应则与乙酰胆碱及其受体受影响有关。
2.3 、药物诱发的继发性神经系统不良反应 药物引起的非神经系统不良反应，有时也可引起神经精神障碍，称为药物诱发的继发性神经系统不良反应，临床上并非罕见。其机制与药物引起水电解质紊乱、维生素缺乏、肝肾损害以及呼吸、循环或内分泌功能障碍等有关。
3 、药源性神经病变的主要表现
药物的神经系统不良反应涉及面颇为广泛，包括CNS、PNS以及肌肉系统等，其症状累及运动、感觉、自主神经功能以及精神行为等[7]。起病形式可为急性，也可为亚急性或慢性。
3.1、 中枢神经系统病变
3.1.1、 脑病 药物通过对CNS的直接毒性作用（如抗癫痫药、头孢菌素、青霉素和免疫球蛋白）或干扰脑细胞的代谢过程（如低血糖和低血钠）引起脑病。其起病形式有急性、亚急性和慢性三种类型，多数症状较轻，在几天内消退。典型症状为头痛、头晕、恶心、疲倦、意识模糊、注意和短时记忆减退、运动协调障碍以及步态异常。严重者可昏迷，常见于用药过量，药物血浓度达中毒水平时；以三环类抗抑郁药、阿片类、苯二氮卓类和抗癫痫药较易引起。可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）表现为头痛、癫痫和视力减退等症状，多见于严重高血压、先兆子痫、器官移植后应用环抱菌素或他克莫司等免疫制剂的病人；也可由阿昔洛韦、两性霉素B、顺铂、阿糖胞苷、异磷酰胺和甲氨喋呤等药引起[1,2]。
3.1.2 认知功能损害 认知功能与胆碱能神经元的功能密切相关，胆碱能活性降低时可出现幻觉、谵妄和认知损害。能引起谵妄状态的药物颇多，包括苯丙胺类、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗结核药、抗疟药、抗炎药、强心甙类、利尿剂、降压药、H2拮抗剂、抗精神病药、阿片类、拟交感神经药和镇静剂等[9]。抗胆碱能药、降压药（如钙拮抗剂、肾上腺素能制剂）、抗癫痫药（丙戊酸钠、苯妥因、拉莫三嗪）、抗精神病药、苯二氮卓类、糖皮质激素、细胞因子（白介素、干扰素IFN-α）和去铁草酰胺均可引起可逆的痴呆样表现[1]。
3.1.3、 脑血管病 除避孕药外，能引起脑血管病的药物较为罕见[1,2,9]。药物诱发脑血管病的机制可能为：① 药物引起血液动力学改变。药物可通过缩血管升压、扩血管降压、影响心脏传导及心肌收缩力等改变脑血流供应，从而诱发或加重急性脑血管病。能使血压升高的药物，如拟交感神经药、糖皮质激素类、促红细胞生成素和环孢素等，均可诱发出血性脑血管病。降压药及硝酸酯类扩冠药有可能诱发或加重缺血性脑血管病，主要因快速降压导致脑动脉供应交界区域的供血不足，使发生分水岭梗死。一些精神药物及抗癫痫药等能引起心率减慢、传导阻滞、心律失常及心肌收缩力下降，使心排血量明显减少，造成脑灌流不足，造成脑梗死；② 药物引起血液流变学改变。促凝血药和抗纤溶药分别通过增强凝血功能和降低纤溶系统功能，使血栓形成，产生脑梗死。血小板功能抑制剂、抗凝剂、溶栓药增加脑出血或出血性脑梗死的危险；③ 药物引起血管病变。造影剂、缩血管药如麦角制剂及降糖药物造成低血糖均诱发持续性血管痉挛，损伤血管内膜。酒精、麻黄素类、苯丙胺等精神活性物质、某些抗生素、化疗药和避孕药等药物则引起自身免疫性血管内膜炎或直接使损伤血管内膜，使血小板聚集导致血栓形成，或使管壁脆性增加诱发颅内出血。药源性脑血管炎主要累及小动脉，其病理特征为仅有多形核细胞而无巨细胞浸润[10]。
3.1.4、头痛 流行病学研究显示8％以上的头痛病例由药物引起[11]。国际头痛学会指出药物过量性头痛（medication overuse headache，MOH）是慢性每日头痛（CDH）的重要组成部分。对药物使用过量尚无绝对标准，通常认为使用曲坦类、麦角胺、阿片或复方镇痛药等药物每月达10天以上，或使用普通止痛药每月15天以上即为药物使用过量。倘若这些药物用于非头痛患者时，很少发生MOH；而偏头痛等患者较易发生MOH。其他尚有不少药物可引起头痛，包括血管扩张剂（硝酸盐类、钙拮抗剂、双嘧达莫）、拟交感神经药、降糖药、抗生素、消炎药、抗抑郁药、H2拮抗剂、激素类、质子泵抑制剂和抗癫痫药等。一般而言，根据药物摄入与头痛症状发作之间的时间关系可做出MOH的诊断，但由于头痛为常见的临床症状，要确认头痛是否系药物所致有时尚有难度[9]。
特发性颅内高压（IIH）为头痛的特殊病因之一，其群体年发病率为1/10万，但24～44岁的肥胖女性发病率要高出19倍；其中10％的病例因症状严重而面临失明风险。IIH的典型表现是持续性头痛、短暂视觉模糊以及颅内噪音（耳边蜂鸣声或心跳声等）[1]。体检可见视乳头水肿，有时出现外展神经麻痹和复视。腰穿显示脑脊液压力增高而成分正常。四环素、类视黄醇、糖皮质激素、雌二醇受体激动剂和拮抗剂、非甾体类抗炎药、生长激素、西米替丁、萘啶酸、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异f唑、胺碘酮和锂盐等均与IIH的发生有关[9]。应排除其他导致颅内压增高的原因，如静脉窦血栓形成等。
3.1.5 、癫痫发作 药物诱发的痫性发作可见于癫痫或非癫痫患者，出现于给药过程中或撤药后。抗精神病药、抗抑郁剂、抗肿瘤药（抗代谢药、长春花碱、异环磷酰胺和顺铂等）、抗生素（青霉素、头孢菌素、喹诺酮类）、氨茶碱和别嘌呤醇等均具有致痫性[12]，常伴发于药源性脑病。少见的致痫药物包括阿片类、巴氯芬、地高辛、多巴胺制剂、甲状腺素和奥坦西隆[1]。撤药性癫痫发作多见于服药时间较长而突然停药后几天内，如巴比妥类、苯二氮卓类和巴氯芬[2]。
3.1.6 、小脑综合征 小脑功能受损的临床特征是共济失调、构音障碍和意向性震颤，是慢性汞中毒最常见的特征[9]。其他一些药物如5-氟脲嘧啶、苯妥因、锂盐和丙烯酰胺过量也可引起小脑功能障碍[1]。苯妥因毒性所致的小脑综合征呈剂量依赖性，早期可逆；但若长期用药导致小脑萎缩，则病变不可逆转。氨基糖苷类、胺碘酮、巴比妥类、卡马西平和哌嗪类等也可导致小脑综合征。
3.1.7、 锥体外系综合征 药物引起的锥体外系不良反应较为常见，其机制涉及皮质与基底节之间DA、5-HT和NE复杂的相互作用。主要表现为帕金森综合征、肌张力障碍、运动障碍及震颤等[1,2,6,13]。可为急性、慢性或迟发性，通常可逆，但可复发。
急性肌张力障碍性反应可由DA耗竭药如抗组织胺药、抗精神病药、止吐药（多潘立酮、甲氧氯普胺）、丁苯那嗪和抗疟药引起，通常发生于用药第1天，影响头、颈和躯干肌肉，出现缩颈、突舌、牙关紧闭和动眼危象[9]。神经安定剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS）系由于纹状体、下丘脑和脊髓的DA D2受体急剧受阻引起，是抗精神病药所致的急性严重并发症。其特征为高热、意识水平波动、肌僵硬（常为轴性）、肌张力障碍、自主神经功能障碍以及血中肌酸激酶和肌红蛋白浓度增高。常死于横纹肌溶解、弥漫性血管内凝血和急性肾功能衰竭，死亡率高达10％左右[9,14]。
慢性肌张力障碍可由抗帕金森药（左旋多巴制剂和DA受体激动剂）、苯妥因、苯巴比妥和丁苯那嗪等药引起。帕金森病常于清晨出现的腓肠肌或足部肌肉痉挛（晨僵现象），系由于对左旋多巴或DA激动剂的反应逐渐减弱（wearing-off）所致[9]。
迟发性综合征是一组由DA受体阻断剂引起的延迟发作的异常不自主运动症状群。以迟发性运动障碍（舌、面和下颌的节律性不自主运动）最常见，可出现于停药几年后。迟发性肌张力障碍（通常为面和颈）、静坐不能（出现于神经安定剂治疗中或停药后3月内）、抽动（迟发性Tourettism）、肌阵挛（以颈肌或上臂肌居多，与药物剂量高有关）和震颤均可由长期应用抗精神病药所致，停药后1/3病例症状部分恢复，但鲜有完全恢复者[9]。以上综合征多发生于应用典型抗精神病药后，而非典型抗精神病药则少见[14]。
3.2 、 周围神经病变
周围神经病变可起源于神经元、轴突或髓鞘，使神经元或轴突功能丧失；或影响离子通道引起离子通道病而影响周围神经；也可损害神经末梢而导致神经肌肉病变[2]。神经元病变较易累及感觉神经，本体感觉障碍较疼痛出现更早或更严重，但神经传导速度可正常。脱鞘性周围神经病由于雪旺细胞或节间髓鞘破坏所致，恢复程度取决于存活雪旺细胞的增殖和活化。轴突病系由于轴突破坏所致，逐渐发生，首先影响长轴突和远端，感觉体征常早于运动体征[8]，随之踝反射减弱，体征进而向近端播散。有时即使已停药，神经损害仍会进一步进展，随后达高峰并因受损轴突的再生而逐渐恢复功能[9]，由于轴突的生长速度仅为每天1.5～3mm，故恢复非常缓慢，且常不可逆。轴突离子通道病与离子通道功能改变引起轴突传导异常有关，常由天然毒素引起。
3.3 、肌肉疾病
药物所致的骨骼肌损害相对少见，多数可能由实际上的失神经支配引起[2]，临床上通常表现为肢体无力、肌痛、肌强直、肌阵挛、肿胀和肌肉萎缩等[15]。他汀类使用者有1％～5％出现肌痛或无力，严重者可出现横纹肌溶解症。他汀类的骨骼肌细胞毒性依次为：西立伐他汀>氟伐他汀>辛伐他汀/阿托伐他汀/普伐他汀。贝特吉非贝特增加血浆他汀类浓度，增加肌病风险，故不应与他汀类合用[1]。四环素类、多粘菌素类、克林霉素、氨基糖苷类、苯妥因、锂和氯丙嗪等药可引起神经肌肉阻滞，重症肌无力患者应避免使用。青霉素和β阻滞剂偶可引起肌无力综合征。含有重氮胆固醇（diazacholesterols）或氯苯氧异丁酸（chlorophenoxyisobutyric acid）的除莠剂可引起肌强直；甘草、利尿药和酒精滥用则可引起低钾瘫痪。在去除相应制剂后骨骼肌可迅速再生，但严重者可因横纹肌溶解导致急性肾功能衰竭而致命[2]。
4 、药源性神经病变的处理原则
临床上，凡遇疑有药源性神经病变者，应立即详细询问病史，尤其要了解用药情况，进行神经系统检查及必要的辅助检查，包括血液学、神经电生理学、神经影像学检查及神经心理学测定[16]。若发现有神经系统症状与体征，则应判断是原发疾病、一般药物不良反应抑或药源性神经损害等所致[17]。如为后者，则应酌情立即停药、减小剂量或在维持原有剂量下严密观察，并予以对症治疗[2]。给以维生素类及必需微量元素可能有助于神经症状的恢复。
