发布于 2023-01-24 22:17

  认知功能损害是老年群体常见的症状,严重者称为痴呆。痴呆的发病率随年龄增长而增高[1]。阿尔茨海默病(AD)是老年期最常见的痴呆类型,故又冠名为老年性痴呆。近年来,随着研究的不断深入,对AD及其他认知损害的认识也在深化。

  1、 神经变性与认知损害

  1.1、 阿尔茨海默病  早在公元前7世纪,已有人注意到衰老可伴随认知功能下降;18世纪“老年性痴呆(senile dementia)”被公认为是一种不同于正常衰老的特殊病理状态[2]。1907年,德国神经精神病学家阿尔茨海默(Alzheimer)报道1例进行性认知损害伴精神行为异常的女性患者,其尸解显示脑组织变性,富含淀粉样蛋白斑块(老年斑,SP)和神经原纤维缠结(NFT);以上病理特征与“老年性痴呆”相似,但年龄仅为51岁。3年后Kraepelin在其着作中引用了该病例,并冠以病名“阿尔茨海默病”。

  嗣后在相当长的时期内,AD一直称为早老性痴呆,被认为是一种少见病;直至20世纪60年代,才认识到AD是老年期痴呆的主要类型[3]。80年代以来,随着神经遗传学及生化病理学等技术的发展,对AD的研究突飞猛进,发现遗传性早发性AD的发病与淀粉样前体蛋白(APP)和早老素1和2(PS1/2)的基因突变密切相关,而散发性AD则与载脂蛋白E(ApoE)等位基因相关;认识到淀粉样蛋白是AD病理过程的中心环节,提出了淀粉样级联假说:淀粉样前体蛋白(APP)酶解异常导致Aβ42在脑内聚集,进而沉积为SP,并促使tau蛋白过度磷酸化而形成NFT,最终引起神经元功能障碍和认知损害[4]。AD的淀粉样蛋白假说提出后引起了普遍关注,相继推出了一系列AD的临床和病理学诊断标准,包括Khachaturian、CERAD、Braak和Reagan等标准,均以脑组织病理变化(SP或NFT)作为基础[5-9]。“老年性痴呆”的病名也先由“阿尔茨海默型老年性痴呆”取代,最后被冠名为“Alzheimer病”。

  AD的主要临床症状为慢性进行性认知功能损害,以记忆力减退为核心,并有其他认知领域(计算、定向、语言等)功能受损,其严重性已达痴呆程度,足以影响日常生活能力。对认知损害的筛选常借助于MMSE等量表,而ADAS-Cog等量表则能对认知功能进行精确评估。实验室检查有助于AD的诊断,包括MRI(内侧颞叶萎缩)、脑脊液(Aβ42降低,tau蛋白增高)和PET(双侧颞叶糖代谢降低)等。对AD的研究已逾一个世纪,尽管在AD的发病机制、诊断和治疗诸方面的研究取得了长足的进展,但仍不尽如人意,今后的研究还任重道远。

  1.2、 轻度认知功能损害  尽管AD的诊断标准在不断改进,并能满足研究和临床实践的需求,但上述各版本的诊断标准均无法回避这样一个事实:在无明显认知减退者脑内也可见到程度不等与AD类似的病理学改变。此外,临床上常遇到相当数量的老年人存在记忆力或其他认知领域功能下降,但达不到痴呆或AD的程度,日常生活能力基本完好,故在病理学上或临床上如何准确界定正常衰老与痴呆成为亟需解决的问题。因此,20世纪80年代轻度认知损害(MCI)的概念随之应运而生[10]。

  MCI为一临床症状群,是介于正常老年和轻度痴呆之间的一种认知受损状态。患者认知受损程度较轻,未达痴呆(或AD)的程度,其日常生活能力无损。但MCI进展为AD(VaD或其他痴呆)的风险要高于正常老年人群。据研究,MCI每年进展为AD的几率为10%~15%,远高于正常人(1%~2%),是痴呆的高危人群。MCI有若干亚型,以遗忘型MCI居多,其他尚有单纯非遗忘型和多认知领域损害型等。AD所用的一些实验室手段,如MRI、脑脊液检、PET等检查同样也适用于MCI。原先应用MMSE对MCI进行初步评估,但该量表对MCI特征性的记忆受损领域(如情景记忆)缺乏敏感性,对各认知领域的评分权重也与MCI不相适应;近年推出的蒙特利尔认知评估量表(MoCA)系以MCI为对象对MMSE进行全面修订而成,较适合MCI的临床测验。值得重视的是,MCI具有相对可逆性,据报道有20%~25%的MCI最终认知功能逆转为正常,因而早期发现MCI并及时进行适当干预治疗,临床意义颇大。

  2  、血管病变与认知功能损害

  2.1、 血管性痴呆  早在19世纪末即已认识到血管因素是认知损害的重要病因;1974年Hachinski提出“多发梗死性痴呆”的病名,从而使血管性痴呆(VaD)的概念问世。嗣后,随着磁共振成像(MRI)等技术的问世及广泛应用,对VaD的研究起了促进作用。VaD的核心内容是既存在痴呆,又有脑血管病的基础,并且痴呆与脑血管病两者密切相关;作为病理基础的脑血管病,除多发性梗死外,尚包括单一重要部位的梗死、广泛性脑缺血缺氧或脑出血等。目前,VaD已成为老年期中发病率仅次于AD的痴呆类型。

  2.2、 血管性认知损害  犹如神经变性病变所致认知损害严重者为AD,轻者为MCI一样,血管病变所致的认知损害也包含达不到痴呆程度的病例,它们在临床上颇为常见,既不正常又不能归类于VaD,从而促使在20世纪90年代萌生出血管性认知损害(VCI)的概念。

  VCI是各种脑血管病及其危险因素所致程度不一的认知损害总称,患病率高(据估计老年人为5%),具有相对可治性,因而备受关注。VCI在临床上分为非痴呆性VCI(VCIND)、VaD和混合性痴呆等。由于其内涵深广,为研究提供了巨大空间。然而,正因为组成VCI的两大要素――病因(血管因素)和症状(认知损害)的覆盖面大,具有高度异质性,使正确掌握VCI的内涵增添了难度。例如,脑的非梗死性缺血性病变是VCI的病因之一,但其在MRI上所表现的脑白质高信号(WMH)却常见于正常老年人,如何将之与VCI鉴别颇有难度;VCI认知损害谱跨度甚大,尽管皮质性(如单一重要部位)梗死常影响某些特定的认知损害谱,但VCI中更为多见的皮质下病变往往因累及前额叶-背侧纹状体等通路而同时影响执行功能、信息处理速度和情绪稳定性等,构成复杂的“皮质下综合征”,使常用的神经心理学测验敏感性受限。VCI的VCIND亚型有时与MCI的非遗忘亚型颇难鉴别,因后者有可能源自血管病变,故VCI有“VaD前MCI”之称;而多认知领域损害型MCI则易于进展为VaD而非AD。因此,如何在临床上准确甄别出VCI甚为迫切而重要。近年美国与加拿大共同推荐的VCI神经心理学测验方案,在强调检测执行功能的前提下,涵盖了认知功能的各个领域,并涉及VCI常见的抑郁等情感症状,增大了VCI诊断的精确性和可操作性,具有较大的临床指导意义。

  3 、认知损害中变性因素与血管因素的关系  长期以来,AD被认为是“纯”变性疾病,而VaD则为“纯”血管性疾病。随着研究的不断深入,以上观点已受到质疑。

  1997年一项对老年修女的病理研究(Nun study)发现,死者脑内SP和NFT的负荷与生前认知损害的严重程度之间并不吻合,而腔隙性梗死灶却能灶却增加负荷与认知功能的相关性[11],从而重新唤起了对脑部血供与认知受损关系的重视[12]。2001年英国一项大型多中心纵向研究显示,不少晚发性痴呆患者存在AD性与脑血管性双重病变[13]。仅有轻度亚临床(沉寂性)AD病理改变或轻度亚临床脑血管病的患者进展为痴呆要晚于同时存在两种病变者。近来有研究显示有痴呆的老年人SP和NFT的负荷程度(30%)与无认知损害者(24.2%)相似;而前者脑部AD性病变常与血管病变和路易小体共存。同时存在多种病理学改变者从正常认知转化到MCI,以及从MCI转化到痴呆的可能性明显增大[14]。晚发痴呆(late-life dementia)皮质和海马常存在多种不同的病理学改变[15,16]。即使轻微的血管损害也会对其脑功能产生明显影响,从而动摇了以往认为AD痴呆严重程度仅与AD特征性病理学改变相关的观点;以往群体研究中AD诊断的准确性也受到怀疑。研究证实,倘若仅将无任何血管病变的痴呆定义为“纯”AD,则以往诊断为AD的病例逾半将被否定。据称75岁以下痴呆的发生与SP和NFT关系密切,而90岁以上者则否[17]。可见,以往将晚发痴呆完全归因于脑部SP和NFT变化的观点过于绝对。

  近年,Fotuhi等提出了痴呆发病的动态多边形假说(dynamic polygon hypothesis),认为晚发痴呆的病机与早发性AD迥异,早发性AD主要因SP和NFT的毒性作用所致,而晚发痴呆则发病复杂,与皮质和海马体积的关系密切,取决于影响皮质和海马体积的诸多病理过程(如炎症、卒中、tau蛋白病、共核蛋白病和淀粉样蛋白聚集等)与具有正面或负面影响的环境因素(如教育、运动、休闲活动或肥胖)之间的相互作用。SP与NFT只是影响皮质和海马体积及突触密度并最终决定晚年认知功能的众多因素之两种而已[2]。该假说摒弃以往过于强调SP和NFT对AD发病影响的倾向,综合考虑脑功能、心血管功能、神经可塑性以及最终于晚年发生的认知损害等众多因素,强调遗传所致的固有病理过程与环境可变因素之间动态性相互作用,认为有利和不利遗传因素之间,以及有利与不利环境因素之间的平衡可能始终贯穿于早年和中年,持续影响脑功能,对晚年认知功能是否受损起决定作用[2]。淀粉样斑块负荷在一定程度上由遗传背景决定,但可被环境因素如饮食、运动或脑创伤等改变;如同脑部微血管病变程度一样,淀粉样蛋白的水平也可能受生活方式的影响。研究证实,与衰老伴随的认知功能受损相关的因素包括肥胖、抑郁、高血压、糖尿病、高胆固醇、吸烟、酗酒、ApoE基因型、高同型半胱氨酸水平、沉寂性卒中、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性应激、脑外伤、胰岛素反应性异常及叶酸和维生素B12缺乏等,均在细胞和分子水平不同程度地短暂或持久地改变脑结构,最终影响海马体积和认知功能。因此,与早发性AD不同,晚发痴呆在一定程度上具有可预防性;接受教育、锻炼、适量饮酒、脑力劳动、进食鱼类、水果和蔬菜等能降低晚发痴呆的风险。据信这些因素可能通过促进血管发生或增加脑内脑源性神经生长因子(BDNF)的水平而增加突触密度,导致认知储备增强[18]。

  4、 尚待解决的问题  研究发现,正常人、MCI或AD患者的淀粉样蛋白的年沉积速率与神经变性和脑体积缩小的速率不尽相一致[19],与以往观察到的痴呆进展速度与淀粉样蛋白沉积程度不一致相应[14]。因而,对晚发痴呆与早发性AD的关系,即晚发痴呆是早发性AD的续体,抑或是另一种疾病仍有待进一步探讨。或许,晚发痴呆由某些未知的基因或蛋白质触发。晚发痴呆的皮质和海马明显萎缩,与痴呆严重程度和进展速度的关系较之白质病变、梗死灶、SP、NFT或路易小体等更为密切。此一萎缩的病理遗传基础不明,是否源自并非卒中、AD、炎症或路易小体的其他病变仍有待研究[17]。Aβ被作为AD重要的治疗靶点,但对晚发痴呆是否依然如此尚需进一步确定。若NFT病理学改变与认知损害程度的关系较之Aβ更为密切,则治疗焦点似应转向对tau蛋白聚集物的解离。

  5 、 痴呆分类新观点  随着对认知损害和痴呆研究的不断深入,对痴呆的分类也不断有新的认识。传统上根据病因学、受累脑区或临床症状对痴呆进行分类[1,20],目前沿用的分类依据病因,将痴呆分为AD、VaD、混合性痴呆和其他类型痴呆。近年Emre等提出一种基于发病机制的分类方法,将痴呆分为原发变性性和继发性(症状性)两大类[21]。原发变性性痴呆的特征是易感神经元选择性丧失,功能上所对应的脑区及好发部位随疾病不同而异。其下又分为单纯性痴呆(包括AD、Pick病等)和痴呆叠加(dementia-plus)症。前者以痴呆为唯一表现;后者除痴呆外还存在其他系统如锥体外系、锥体系或自主神经系统的症状,这些症状与认知功能损害的发生可先可后,或同时发生,包括PD性痴呆、路易体痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和亨廷顿病等。继发性痴呆进一步分为3种主要亚组:直接损害脑组织的疾病;引起颅内压增高进而引起脑结构损害的疾病;体内缺乏某些必须物质或血中正常成分水平过高或过低导致的脑功能异常,如内分泌、中毒性和代谢性疾病。该分类方法有助于理解不同疾病何以对脑部产生有害作用并导致痴呆,易于形成合乎逻辑的诊断思路框架。

  认知损害的诊断过程包括两大步骤。其一为详细询问病史,进行系统的体检及神经心理学测验,以确定是否存在认知损害或痴呆;其二是对各种认知损害和痴呆进行分类和鉴别,最后明确病因。

  6 、结语  对认知损害的认识在不断改变和深化,有些陈旧的观点已被或正被废弃,而某些新的观点已达成共识。例如,80岁以上晚发认知损害者脑部可能并存变性和血管病变等多种病理变化,脑部仅有单一病变者(如“纯”AD 、LBD或海马硬化)少见等[2]。诸多因素影响认知功能损害的发生发展,包括遗传及环境因素,这些因素对认知功能可能有利或有害。进一步阐明这些因素在认知损害过程中的作用,对认知损害高危者实施早期干预,通过改变生活方式及使用针对性药物来逆转脑部血管性和AD性病理改变,无疑对防治认知损害具有重要意义。

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