高泌乳素血症和泌乳素瘤

　　高泌乳素血症（Hyperprolactinemia, HPL）是指各种原因引起血清泌乳素(Prolactin,PRL)水平持续显著高于正常值，并出现以性腺功能减低、泌乳与不育为主要表现的病症；是最常见的下丘脑－垂体轴（HPA）异常的内分泌系统疾病,女性多见，育龄妇女HPL的发生率高达5％~17％。PRL是应激激素，正常人水平不恒定,其血清水平在各种生理情况及各种应激时变化甚大，可以说是腺垂体激素中影响因素最多、血清水平波动最大的激素。PRL受下丘脑产生的多巴胺（DA）的张力性抑制，故其释放呈脉冲性,与其他腺垂体激素一样，有昼夜节律，入睡后逐渐升高，觉醒前1h左右达高峰，醒后渐渐下降，下午2点降至一天中谷值, 所以白天分泌低于夜间。
　　用标记免疫分析测定PRL正常值：女性为1～25μg/L ，男性1～20μg/L，不同的实验室略有差别。
　　[病因与发病机制]
　　病因
　　PRL分泌受下丘脑PRL释放因子(PRF)和PRL释放抑制因子(PIF)调节，正常时下丘脑弓状核结节漏斗部肽能神经元释放的DA是一种PIF，张力性抑制调节占优势。任何干扰下丘脑DA合成与DA由垂体门脉系统向垂体输送，以及DA与PRL细胞DA受体(D2)的结合（此种特异结合可抑制PRL的分泌与释放）的种种因素均可减弱抑制性调节而引起HPL，此种原因可归之为生理性、病理性 、药理性和特发性四类。
　　(一) 生理性 多生理因素可以引起PRL短暂升高：排卵期和妊娠时升高的雌激素水平抑制DA对PRL细胞的效应，妊娠后期再度增高的雌激素水平促使PRL细胞分泌大量PRL（可高于正常10倍以上），从而催乳；乳头刺激（哺乳期）直接促使垂体PRL分泌；此外，过度体力运动、低血糖、睡眠后期、精神创伤、婴儿出生后2~3月等均可使PRL生理性升高，常为轻度升高(<100μg/L)，呈波动性下降。
　　（二）药理性 增强PRF或拮抗PIF的物质可减弱DA的张力抑制，如雌激素（包括避药药，尤长期使用)、TRH与血管活性肠肽（VIP）；各种DA拮抗剂如酚噻嗪类(如氯丙嗪、奋乃静)；丁酰苯类(如氟哌啶醇)等抗精神药；三环类(如丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、氯哌氧卓)与单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼)等抗抑郁药；西咪替丁等H2受体阻断制剂静脉用药；维拉帕米、甲基多巴、利血平等心血管药，甘草、甲氧氯普胺与舒必利、阿片制剂以及某些尚不为人熟知的新药均可通过拮抗PIF与增强PRF或在DA受体水平加强DA类作用而促进PRL分泌。
　　（三）病理性 主要是各种引起HPA功能紊乱的疾病，包括下丘脑和垂体疾病如泌乳素瘤、GH瘤、ATCH瘤、空蝶鞍综合征、垂体柄病变等、颅咽管瘤、脑脊髓辐射，原发性甲状腺功能减退，以及一些非内分泌疾病，如足以引起传入神经兴奋的胸壁病变与脊索疾病，慢性肾功能衰竭，严重肝病等。临床上在做出病理性HPL诊断时必须除外引起PRL增高的其它原因。部分病人伴月经紊乱而PRL常>100ug/L，病程较长而临床症状不明显的病人，需警惕“潜隐性微PRL瘤(Microprolactinomas)”可能，随访可发现PRL升高，影象学复查出现阳性变化。
　　（四）特发性与巨高泌乳素血症  凡不属于上述四类而原因未明者,其中经数年随访并无临床症状和影像学证据有可能为“特发性HPL”；部分病例可能为“巨泌乳素血症”（Macroprolactinemia）。人体血清中PRL存在多种形式，大量存在的是“小PRL”（little PRL）其分子量为23 kDa，实际上是PRL 单体;并有少量 “大PRL”（big PRL）存在，分子量50--60 kDa，而10~26％HPL可为“大-大PRL”或“巨高泌乳素”（big big or macroprolactin），其分子量为150--170 kDa。巨泌乳素是由PRL单体与自身抗体形成的一种高分子量“PRL-IgG免疫复合物”，其肾清除减少而在血中积聚形成巨泌乳素血症。这种复合物无PRL的生理活性，所以实际上是一种“假高泌乳素血症”。在临床上往往造成误诊和处理不当。当PRL水平增高而临床症状缺如(或不典型)，怀疑巨泌乳素血症时，可同时测定聚乙醇处理前后的病人血清PRL水平，巨泌乳素血症标本经此处理后PRL水平下降达40％。病人并无其他自身免疫表现，ANA、TPOab、TGab等自身抗体正常，但CD5+淋巴细胞明显增高。日本学者用凝胶亲和层析和SDS-PAGE发现一种抗PRL的IgG,，后者可以和PRL单体结合形成巨PRL。
　　发病机制
　　药理性机制已见上述。病理性HPL发病机制可有下述数种：①下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻，使垂体PRL细胞所受的正常性抑制性调节解除，见于下丘脑或垂体病变，常伴全腺垂体功能减退或垂体柄由于外伤或手术而受损。在原发性甲状腺功能减低时TRH（作为PRF）可显著增高而消除DA对PRL的抑制；②PRL细胞单克隆株自主性高分泌，如PRL瘤以及 “内分泌伴癌综合征”，但其分泌无脉冲性，正常的睡眠醒觉周期、雌激素诱导等周期模式消失；③传入神经增强的刺激可加强PIF作用，见于各类胸壁炎症性、创伤性及肿瘤性疾病，以及脊索病变；④PRL肾脏降解受损(见于肾衰)，或肝性脑病时假神经递质形成，从而PIF作用减弱(见于严重肝病)。
　　临床表现
　　(一)溢乳、闭经/性腺功能减退与不育：HPL不管其病因如何，在育龄妇女均可有溢乳、闭经（或少经）与不育。据统计，约1/3闭经病例是HPL，闭经伴溢乳的患者中，HPL高达70％，无排卵妇女15％为HPL，伴溢乳的无排卵者43％为HPL。高水平PRL可抑制卵巢颗粒细胞产生孕激素，也促使下丘脑DA代偿性增加(特别是PRL瘤患者)而抑制LRH和LH而抑制排卵。临床上轻度非持续性高PRL水平(PRL常<100μg/L)患者可因LRH的不同程度受抑，虽有正常月经周期但无排卵；也可因黄体发育不良（黄体期短）而月经频繁(常无排卵，仅偶有排卵)。随着PRL水平的显著升高，可竞争抑制GnH与卵巢GnH受体的结合出现月经稀少与闭经。PRL瘤患者90％有溢乳，双侧或单侧，多为挤压性溢乳，可为暂时或间歇性，少数量多自发溢出，乳汁呈白色或黄色。溢乳与闭经常是本症的主要表现和女性患者就诊的原因。溢乳需与乳腺管内乳头状瘤或癌所产生的乳头溢液鉴别。血PRL升高伴闭经但无溢乳者，则需考虑全腺垂体功能减低或长期缺乏E2。垂体PRL瘤引起的HPL本身即可引起血清E2低下，并可有相应症状。少数(5％～7％)的PRL瘤患者可表现为原发性闭经、伴有血清去氢异雄酮增高，此类病人可有多毛症、水滞留、体重增加、焦虑与抑郁。其中60％病人有性欲减退或消失。
　　男性病人常有血清睾酮可降低，精子数减低或消失而致不育，常有性欲减退或消失，可有不同程度的勃起功能障碍，常为病人与医生所忽略。1/3病例男性病人可有少量挤压性溢乳。
　　青少年起病者可青春期延迟，如为大腺瘤则可影响生长。
　　（二）骨质疏松不论男性或女性，HPL可使骨密度进行性减少，以致骨质疏松，可随PRL与性激素水平正常而好转。
　　(三)垂体大腺瘤引起的占位征群(参见垂体瘤)。
　　(四)相关的原发病症状与体征。
　　诊断
　　(一)病史和体检：注意有关的特殊症状，如育龄女性出现闭经、溢乳、不育三联症，青壮男性出现性腺功能减退、勃起功能障碍和溢乳等，并需详细了解病人的月经史、生育史、哺乳史、药物服用史，以及神经系统症状（有无头痛、视力和视视野改变）和疾病史；亦要注意除外生理性、药理性因素，以及其他现患病与高泌乳素血症的关系。体检要重点注意视野、视力、乳腺（是否有白色乳汁溢出，乳汁介于初乳与哺乳时乳汁之间，有时需挤压后才有乳汁溢出，少数患者可为单侧性）以及胸壁，男性性腺等变化。
　　（二）内分泌学检查
　　(1)血清PRL测定及PRL动态试验  非泌乳素瘤所致的HPL，PRL很少＞100μg/L,PRL>100μg/L者PRL瘤可能性很大，PRL瘤越大，则PRL水平越高，＞200nμg/L者，常为大腺瘤(＞10ｍｍ)。轻度PRL增高(＜60μg/L)可能为应激或脉冲分泌峰值，为避免应激，可连续3天采血或同一天连续3次采血，每次相隔1小时，如此3次血清测定值可除外脉冲峰值，有利于判断。兴奋PRL分泌的药物，如TRH、甲氧氯普胺、氯丙嗪、西咪替丁、精氨酸，或抑制PRL分泌的药物，如左旋多巴、溴隐停等，可选择性地用以观察PRL的动态变化，PRL瘤对上述兴奋剂与抑制剂无明显反应或反应减弱，有助于鉴别特发性HPL、GH、ACTH瘤与PRL瘤，但对特发性HPL（见下文）其鉴别价值不大。
　　(2) 其它内分泌功能检查  甲状腺功能测定、促性腺激素与E2和睾酮测定、GH与ACTH测定、DHEA测定等，在不同情况应选择进行，以助病因与病情判断。
　　(三)影像学检查  MRI 或CT检查以了解下丘脑或垂体的病变。参见下文“PRL瘤”，以及“垂体瘤”。
　　治疗
　　针对不同病因制定不同治疗措施：1.原发性甲状腺功能减退者需用L－甲状腺素替代治疗；异源HPL应针对原发癌肿；2. 药源性者停用相关药物；3.HPL且有性腺功能减退达1～2年，而影像学检查未能作出肯定垂体病变诊断者可应用溴隐亭等治疗以抑制PRL分泌与恢复性腺功能；4.垂体肿瘤治疗参见相关章节，PRL瘤治疗见下文。垂体大腺瘤患者常可引起垂体前叶功能减退，需于相应激素类制剂作替代治疗；5 其他：女病人疑PRL瘤者，禁用雌激素以免PRL瘤长大；口服避孕药后出现的高泌乳素血症如停药后仍然有临床症状，可使用促性腺素或氯底酚治疗，促使下丘脑- 垂体-卵巢轴生理功能的完全恢复；产后泌乳伴闭经，而PRL有所增高者，可应用口服避孕药(按避孕用量，但不宜久服，以免口服避孕药本身的PRL释放作用) 与维生素B6口服(200～600mg/d) （后者为多巴胺脱羧酶辅酶，可使下丘脑肽能神经元多巴转化为DA）治疗；部分HPL患者伴有PCOS，经溴隐亭治疗PRL水平下降至正常后，可恢复排卵，约3％-10％仍无排卵者，可使用克罗米芬治疗。“巨PRL血症”毋须治疗。
　　泌乳素瘤 (Prolactinoma，PRL瘤)  是最常见的功能性垂体瘤（约占半数），也是病理性高PRL血症最主要的原因。NIH一项研究表明美国人口1/4有垂体微腺瘤，其中40％为PRL瘤。伴有临床症状的垂体瘤约为14/10万人。PRL瘤的大小与PRL分泌有关，通常肿瘤越大，PRL水平越高。PRL水平仅中等量增高(50～100ng/ml)的垂体瘤可能为PRL混合瘤(见下文)，其内分泌症状不同于单克隆PRL瘤。随着血清PRL测定以及CT、MRI等高分辨率影像学检查的广泛使用，临床上微PRL瘤确诊率已大为提高。
　　PRL瘤的发病机制尚未完全阐明，除了PRF与PIF调节紊乱外，PRL分泌细胞本身功能缺及其影响因素尚待明确。临床和动物实验均已证实雌激素可促进PRL细胞增生及PRL的合成与分泌。正常女性妊娠后，随着雌激素水平升高，PRL细胞可增大、增生、垂体变大，PRL 分泌增加，妊娠不仅使原有PRL瘤增大，而且也是PRL瘤形成的一个促发因素(据统计约10％ PRL瘤发生于妊娠后)。至于口服避孕药（CCP），因其具有一定雌激素活性，可以引起高PRL血症。但研究表明口服避孕药，特别是低雌激素活性的CCP，与PRL瘤的发生并无关联；此外，PRL瘤细胞内在的缺陷也被证实：①鼠PRL瘤与人微PRL瘤分泌对溴隐亭及多巴胺的抑制作用有抵抗性；②大部分PRL瘤患者在手术后重复DA促效剂或拮抗剂或非特异的胰岛素低血糖刺激，其PRL分泌功能可以恢复正常，说明大部分PRL瘤病人的自主分泌源自内在缺陷，下丘脑调节功能紊乱呈继发性；③溴隐亭疗效与PRL瘤大小及原有PRL水平无关，一部分病人虽剂量加倍疗效仍不满意，说明这些病人对溴隐亭有抗性；④上世纪末PRL瘤DNA克隆分析表明，PRL瘤细胞为单克隆，瘤体周边细胞正常。肿瘤切除后，PRL即可降至正常。PRL瘤根据大小可分为微腺瘤（<10mm），与大腺瘤(Macroprolacttioma)（>/=10mm），两者的生物学行为有明显差别。
　　本病多见于20～40岁青壮年,女性显著多于男性。女性患者以微腺瘤常见占2/3，大腺瘤为1/3，但绝经后女性患者以大腺瘤为主，男性患者几乎都是大腺瘤。PRL瘤经长期药物治疗可明显钙化。PRL瘤绝大多数为良性，PRL细胞癌极少见。
　　[临床表现]
　　可从毫无症状偶然发现到垂体功能减退，甚至垂体卒中、失明等轻重不一。
　　(一)溢乳与性腺功能减退
　　育龄女性典型症状为闭经、溢乳、不育三联症， 在男性则为性欲减退、阳痿与不育三联症(参阅“高泌乳素血症”)。
　　(二)垂体瘤占位性症状
　　大腺瘤可产生占位性神经症状与垂体功能减退症状(参见垂体瘤)。
　　男性垂体PRL腺瘤患者，虽有高泌乳素血症相应症状，但常常被忽视，未能及时确诊，直至肿瘤体积增大，出现上述肿瘤压迫症状始获确诊者不在少数。
　　(三)其他症状
　　1.急性垂体卒中 0.6~10％垂体瘤可自发出血，一般见于大腺瘤，偶见于微腺瘤。主要表现为严重出血所致的脑膜刺激症状，以及周围组织的受压迫症状，以视力、视野损害及头痛为主,症状多不典型,头颅CT、MRI扫描有助于明确诊断,参见“垂体瘤”。
　　2.PRL混合瘤的其他内分泌症状PRL瘤可与其他垂体激素腺瘤混合与同时发生，最常见为GH与PRL混合瘤，20％～40％肢端肥大病例血清PRL水平升高，可有闭经与溢乳(多为挤触性)。PRL瘤与无功能性垂体瘤混合时，瘤体大而PRL仅轻微升高，溴隐亭治疗血清PRL很快下降而肿瘤无显著缩小。
　　3.骨质疏松慢性高PRL水平可促进骨质丢失，尤其E2浓度极度降低的患者，其骨密度常低于绝经期妇女平均水平。
　　4.青春期前PRL瘤 多为大腺瘤，患者发育停滞，身材矮小，溢乳，原发闭经。
　　〔诊断〕
　　（一）除外生理性和药理性高泌乳素血症
　　（二）PRL测定、PRL动态试验与其他内分泌功能检查（疑混合瘤时常须作相应内分泌功能检查（参见“下丘脑―垂体功能检查”）
　　（三)影像学检查  蝶鞍X线平片或断层摄片，因其本身的低分辨和间接的影像效果，目前已不常规应用于PRL瘤诊断。但因费用低廉，可用以观察蝶鞍有否扩大，可选择地应用于临床上有占位性神经症状者。CT与MRI因其高分辨与直接的肿瘤影像效果可发现3～4mm的微小腺瘤，特别对于治疗后复查随访有其优越性。但CT对于微腺瘤仍有一定的假阳性和假阴性率，MRI因其对软组织分辨力高、解剖结构显示清楚，并能够反映垂体肿瘤组织向各个方向的生长情况，提供垂体腺瘤全面的影像学特征，判断海绵窦有无受侵犯，为手术方式的制定、防止和减少术中大出血等并发症具有重要意义，已成为诊断垂体瘤常用的检查方法。术前MRI检查可用于评估垂体腺瘤生长范围与方式以及估计肿瘤的质地，为手术方案的制定具有指导意义。但MRI不能区别骨及钙化组织，对肿瘤侵蚀鞍壁与扩展到鞍外的显示效果不及CT，此外MRI也有其应用禁忌。对于垂体微腺瘤的诊断要注意与鞍内小囊肿，以及青春期女性经期和妊娠期间表现的生理性垂体腺轻度增大和信号不均匀等鉴别，避免误诊，可结合PRL测定作出鉴别，必要时可作动态MRI增强扫描。鞍内的其他常见病变如鞍内蛛网膜囊肿和Rathke's囊肿、空泡蝶鞍综合征（患者除闭经外，泌乳素可正常或稍高，常伴有头痛）等也需注意鉴别。
　　[治疗]
　　针对PRL瘤的高PRL分泌和占位性神经症状与腺垂体功能减退，可视情使用DA激动剂治疗，并同时或择期进行手术切除或放射治疗，以改善临床症状，缩小乃至消除肿瘤，求得最佳效果。与大腺瘤不同，95％微腺瘤不会进行性生长，故抑制肿瘤生长不是治疗指证，微腺瘤治疗两大要点是针对不育以及恢复月经与消除溢乳。对于不育应首选溴隐亭；对于抑制大腺瘤的生长，各种DA激动剂疗效并无多大差异。
　　药物治疗
　　(一)DA促效剂治疗
　　1 溴隐亭 是一种麦角类衍生物，作用为特异性DA受体促效剂。溴隐亭抑制PRL分泌的作用是由于：直接兴奋垂体PRL细胞D－2受体而抑制PRL分泌，并间接兴奋下丘脑的D-2受体而增加PIF的释放。溴隐亭可特异地抑制PRL-mRNA和PRL的合成，导致胞浆减少细胞空泡形成和细胞破碎和凋亡，抑制PRL瘤生长，不损伤其他垂体细胞。并能抑制溢乳，恢复性腺功能和生育力（80-90％经溴隐亭治疗的育龄女病人可恢复排卵）；对于男性PRL大腺瘤患者，除瘤体缩小及PRL分泌受抑外，血清睾酮水平与精子数可恢复正常。溴隐亭口服后迅速从肠中吸收，但吸收并不完全。半衰期约3～4小时，故每天剂量分2～3次服用。单一剂量摄入后，在2～3小时达血浆峰值。溴隐亭经肝代谢，90％自粪便排出，10％从尿中排泄。由于其非亲水性脑浓度明显高于血清浓度。有效剂量个体差异很大，自2.5～60mg/d不等，为确定有效剂量，可在开始治疗时作一敏感试验，服溴隐亭2.5mg，多数病人6～8h后血清PRL水平可下降>50％，表示只需较小剂量(3.75～7.5mg/d) 即可奏效；少数病人下降<50％，需剂量加倍但也有无效者。此种剂量差异可能取决于垂体PRL细胞DA受体对药物的反应性。起始剂量可为0.625mg/d，晚餐后服，以后每周递增1.25mg/d，分早晚两次服用。对于耐受良好者每日剂量一次给与，疗效相同。药物治疗期间，每1～2个月测定PRL和随访门诊及时调整剂量。有效剂量（恢复月经和PRL水平）通常为5.0～7.5mg/d，大腺瘤可用到7.5～10mg/d。80％大腺瘤治疗后可缩小，可早在治疗4～6周后，或数月后见瘤体有所缩小。治疗24个月以上再停药，25％患者可在停药后一直维持正常。长期药物治疗后大腺瘤可明显钙化。溴隐亭治疗82％患者PRL恢复正常，90％患者可恢复月经和生育力。故对于需要恢复排卵功能的患者溴隐亭为首选药物。愿望怀孕的微腺瘤患者治疗期间直至第二个规律的排卵月经之前必须使用机械措施避孕，嗣后不再避孕待月经过后即停用溴隐亭，如经确定妊娠者应继续停止服药。如此可避免溴隐亭相关的流产、异位妊娠和婴儿生殖器官畸形。哺乳期需继续停药，哺乳一定时期后可作复查如有必要应予溴隐亭继续治疗。31％大腺瘤患者妊娠期间瘤体增大，但仅不到2％微腺瘤瘤体有所增长。所以大腺瘤需在妊娠前进行手术，术后乃至妊娠期间需服用溴隐亭以防止瘤体长大。男性患者根据有无症状而选择不同方案，对于无症状的微瘤，可不予处理，定期随访。溴隐亭治疗PRL瘤疗效好、并发症少、垂体功能恢复较佳，故主张对于垂体PRL微腺瘤或大腺瘤而无鞍上发展或无视野缺损者首选药物治疗。
　　溴隐亭的不良反应与其对于D-1和D-3受体、肾上腺素能受体及血清素受体的活性作用有关，常见为对胃肠黏膜的刺激，出现恶心、呕吐、腹痛等，必要时可服用吗丁啉(多潘立酮)以消除恶心、呕吐。较大剂量可因内脏平滑肌松弛及交感神经活动受抑制而出现眩晕、头痛、嗜睡、便秘、直立性低血压、鼻塞等反应。大剂量治疗者偶有严重不良反应，需予警惕。小剂量溴隐亭的副反应常短暂，餐后服用常可减轻。所以该药需以小剂量开始，缓慢递增以避免上述副作用。
　　耐药问题： 约有5％～18％患者对DA激动剂的治疗无反应，称为DA抵抗，这与PRL瘤DA受体的异质性有关而与PRL水平或肿瘤大小无关。对溴隐亭耐药的腺瘤患者可试用以下两种对D2受体的亲和性更高的药物。
　　2．卡麦角林（Cabergoline）  是长效的麦角衍生物，是PRL分泌细胞D-2受体高度选择性促效剂，因而比溴隐亭耐受性好。可降低PRL水平、恢复性功能和使肿瘤缩小。因其半衰期长达62～115 h，故可每周给药1-2次（0.5mg）。作为它是PRL瘤的一线药物，可用于对溴隐亭不耐受或抵抗者。严重心血管病、雷诺氏病、溃疡病、低血压等病患者须慎用，有报道报卡麦角林与病态赌博相关联的，但罕见。
　　相对于溴隐亭仅对2/3病人的大腺瘤瘤体可以缩小1/2，卡麦角林则对80-90％的大腺瘤可有同样疗效，90％病人视野因而改善。经过2年以上卡麦角林治疗2/3病人停药后PRL水平可维持正常，瘤体不复增大。
　　3. 喹高利特 (Quinagolide),商品名有“诺果宁”（Norprolac）等。这是一种新型非麦角类长效非特异性DA促效剂，可兴奋D2受体，也作用于D1受体和其他神经递质系统。其结构为八氢苄喹啉，对PRL的抑制作用是溴隐亭的35倍，消化道副反应则较少。剂量为75～400μg/d（维持量为75～150μg），可使3/4大腺瘤患者PRL控制在正常范围（约一半病人在3个月内、而有些病人需12个月方可使PRL下降至正常），半数以上患者的腺瘤可缩小25％以上。本类药物也是治疗PRL瘤的二线药，常用于对溴隐亭有抵抗或不耐受者。治疗开始可能由于多巴胺兴奋作用，会引起直立性低血压，此外多数病人可有下列副反应：恶心、呕吐，或者头痛、眩晕、疲乏，多数见于治疗初期，可以自行消失。因此，要根据PRL降低的效果和病人的耐受性选择起始剂量。有精神病史者需慎用。
　　（二）PPARγ（过氧化物酶体增殖激活受体γ）可在所有垂体瘤细胞表达，研究证实其配体--罗格列酮能抑制垂体瘤细胞增殖并促进其凋亡，其机制为阻止静止期细胞由G0进入G1期，减少进入S期的细胞数量，并抑制瘤细胞激素的分泌。实验也发现罗格列酮能显著抑制小鼠垂体PRL瘤的生长。罗格列酮作为高选择性PPARγ激动剂已在临床广泛应用于胰岛素抵抗，其抑制PRL瘤的作用有可能成为治疗PRL瘤的一种新的选择，目前尚处于研究阶段。
　　手术治疗
　　对于药物治疗不敏感（瘤体的缩减和PRL下降不明显），或不能坚持药物治疗者（如考虑妊娠等因素）的大腺瘤可以选择手术治疗。已有鞍上累及者可予以药物和手术治疗同时进行。除传统的经额垂体瘤大部切除视交叉减压术(适用于已向鞍上、鞍旁扩展的大腺瘤伴有视交叉或其他脑神经受压者)外，目前较多开展创伤较小的经蝶窦选择性垂体瘤切除术，除适合于微腺瘤外，也应用于鞍上扩展视交叉受压不严重的病例。术后如有残余瘤存在，需继续药物治疗或辅以放射治疗。外科手术后可有感染、脑脊液漏和短暂的尿崩症等并发症。手术v有效率为70％～80％，对大腺瘤则为30％,两者的长期随访复发率均为20％,死亡率为0％～1％。
　　放射治疗
　　常用在手术治疗后PRL水平未能降至正常水平，瘤组织有残余时。也可以对应用药物治疗已妊娠的病人予以放射治疗，以抑制垂体瘤在妊娠时的进展，并减少药物长期应用的剂量。单纯放射治疗或辅助手术治疗的放射治疗，传统放疗因其疗效出现迟缓，容易引起继发垂体功能低下（特别是垂体促性腺激素LH和FSH缺乏的发生率各为47％和70％），以及视野、视力和下丘脑损害潜在倾向，故已放弃。现多采用立体定向放疗，如γ刀或X-刀，优点为定位准确，对下丘脑与颅脑损伤少疗程短，但依然有远期并发症出现。常选择地用于周边清楚而不侵犯邻近结构的微腺瘤而不能难受长期药物治疗者，以及手术有残留瘤组织或复发而不适再次手术者，或年老、有加杂症等不能经受手术者均可考虑γ刀治疗作为辅助治疗。