可手术乳腺癌综合治疗

　　乳腺癌是一种全身性疾病，预后较好。由于在全球范围内已经广泛的受到重视，目前乳腺癌的治疗手段多样，进展迅速，但是可手术乳腺癌的治疗原则仍然是以手术为主的综合治疗。所有有关乳腺癌治疗策略的临床研究，其思路可总结为综合治疗、规范化及个体化。
　　规范化的综合治疗
　　乳腺癌综合治疗手段包括手术、化学治疗、放射治疗、内分泌治疗及生物靶向治疗。手术治疗仍然是乳腺癌最重要的治疗手段，但是自上世纪末起学术界的观点已经发生了很大的变化，首选的手术方式由根治术、扩大根治术向改良根治术、保乳根治术转变，并且有几项关于前哨淋巴结活检替代腋窝淋巴清扫术的临床研究面世。虽然迄今手术治疗的地位未受撼动，但是学界已经达成了这样的共识：在规范的综合治疗方案中，缩小乳腺癌手术范围是可以接受的。这一论断基于临床实践的结果，实际操作并非随意的，需要综合评估乳腺癌患者的一般情况、临床及病理学特点，在制定并能严格执行治疗计划的前提下是可行的。
　　可手术乳腺癌手术前后的辅助治疗方案非常重要，可能在多个方面影响治疗的效果。一是术前的新辅助治疗直接影响无瘤手术的成功率以及保乳成功率，尤其是肿瘤病灶较大者，通过新辅助治疗尤其是新辅助化疗可以缩小肿瘤，降低手术难度（主要是指需要严格遵循无瘤手术原则的难度以及保证完全切除肿瘤后乳房外观形态的难度）。目前较多的观点倾向于新辅助化疗的作用仅限于此，对于治疗后乳腺癌的无瘤生存率及总生存率影响不大，因而质疑之声渐盛。但我们认为新辅助化疗缩小病灶的作用并不是最重要的方面，新辅助化疗的真正意义在于杀灭体内可能存在的微小/隐匿转移病灶或循环中有形成转移灶潜能的脱落肿瘤细胞。这一观点更加理论化，但也更符合Fisher提出乳腺癌是一种全身疾病的理论初衷，德国一项研究提出检测外周肿瘤细胞可以作为评价新辅助化疗疗效的替代终点，从侧面印证了我们观点的正确性[2]。术前后辅助治疗影响疗效的第二个方面是对手术疗效的补充和巩固。并非所有的肿瘤病灶经过手术即可治愈，通过各种途径脱落、播散的肿瘤细胞是日后肿瘤复发转移的根源，手术及医疗操作本身也有促进肿瘤脱落、播散的可能，因此手术前后的辅助治疗尤其是术后辅助治疗具有重要意义，除了部分早期低危乳腺癌患者外术后辅助治疗不可或缺。国外部分学者提倡的4-8周期新辅助化疗结合手术、免于术后化疗的理论依据及临床实效有待商榷及进一步验证。
　　乳腺癌放射治疗一般在术后施行，目前通行的做法是在手术后、辅助化疗结束后4-8周开始治疗。接受术后放疗的指征包括肿瘤大小、淋巴结转移情况及数目、肿瘤局部浸润及保乳手术。NCCN指南推荐腋窝淋巴结转移数目≥4的病例须接受放疗，对于1-3枚淋巴结转移的病例也建议放疗，对此国内外意见不一，通常临床医生还会考虑诸如手术范围、脉管侵犯、癌周结缔组织浸润等情况为是否放疗提供参考。可手术乳腺癌术后放射治疗的指征及照射范围还需要更多的循证医学依据。对于保乳术后的放射治疗也存在不同的方案，一些癌症中心正在寻求保乳术后局部照射的合理依据及临床数据，如果该方案被证实有效可行则进一步降低对患者的损伤、更大限度地保证保乳美容效果。
　　乳腺癌内分泌治疗的意义已经得到肯定，三苯氧胺在绝经前后的乳腺癌患者都体现出良好的疗效，有效降低了乳腺癌术后复发、转移率，提高无瘤生存率及总生存率；芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌治疗效果肯定，最新的报道显示芳香化酶抑制剂治疗后无瘤生存率及总生存率优于三苯氧胺，而总体不良反应相当。可以说对于激素受体阳性的乳腺癌应用雌激素受体拮抗剂或芳香化酶抑制剂已无疑义，需要解决的问题在于二者序贯应用和单用、联用的疗效差别以及应用时限。最近的研究认为序贯应用优于单用三苯氧胺、绝经后患者应用芳香化酶抑制剂优于三苯氧胺或序贯方案，对于用药时限至今尚无有力的证据，代表性的意见是无论单药或序贯方案治疗周期至少5年。
　　乳腺癌生物靶向治疗药物主要有曲突珠单抗Herceptin和酪氨酸激酶抑制剂Lapatinib，可以在化疗结束后应用或与化疗同时应用，文献报道可有效提高乳腺癌治疗效果。主要的不足在于心脏毒性和费用高昂，使得临床应用受到限制，另外Herceptin临床应用有较高的治疗失败率，关于Lapatinib的临床研究则尚在进行之中。
　　无论内分泌治疗或生物靶向治疗，治疗实施的前提是准确的分子标记物检测，我国抗癌协会乳腺癌治疗规范要求ER、PR、C-erb-B2检测需要有资质的实验室执行以保证结果的准确可信以及靶向治疗的规范化。
　　综合治疗的个体化
　　综合治疗的规范化并不是要求治疗方案完全一致、所有的乳腺癌患者都采用相同的方案，而是在临床实践中追求治疗的个体化。根据患者病情特点、按照循证医学依据给予不同的个体以相应的治疗，恰恰也是一种规范化。现今乳腺癌个体化综合治疗的策略是根据乳腺癌危险度分级、性激素受体表达、HER2／neu基因扩增或蛋白过表达情况决定患者治疗方案，是否施予靶向治疗和／或化疗都有明确的指征[9]。2007年St. Gallen乳腺癌会议如是表述：目前乳腺癌靶向治疗的靶点已经有两个，就是性激素受体和HER2基因。不唯靶向治疗可以根据免疫组化或分子生物学检测结果决定，化疗的选择也可能会具有实验室标准[10-12]。NCCN指南已经将乳腺癌化疗敏感性基因检测推荐为选择化疗的依据，但是St. Gallen乳腺癌会议及St. Antonio乳腺癌论坛还不建议这么做，对于化疗敏感性预测的分子生物学指标及相应的实验室检测方法尚存争议。
　   2007年St. Gallen乳腺癌会议关于乳腺癌治疗策略及危险度分级的总结。会议共识将乳腺癌内分泌治疗（ET）的反应性分为：高反应型－多数肿瘤细胞中ER和PR同时高表达；不完全反应型－HR低表达或ER、PR之一无表达；无反应型－无法检测出HR表达。ET对肿瘤预防及DCIS都有效果，所以在部分很低危的浸润性导管癌患者可考虑单用。ET高反应及不完全反应患者可据HR及危险度分级来考虑是否增加化疗。原发灶＜1cm且LN阴性患者曲妥珠单抗不作为常规，尤其是ET高反应或不完全反应型患者。据已有的临床证据，曲妥珠单抗应与化疗（CT）同时应用或在化疗结束后续贯应用，但有专家同意将来曲妥珠单抗可以先于化疗使用或不与化疗同时使用。关于乳腺癌危险度分级，部分专家认为pT1a及pT1b期且淋巴结阴性的肿瘤，即使组织学分级较高和／或患者年龄较轻，都应视作低危；部分肿瘤如髓样癌或乳腺大汗腺癌，即使HR无表达也可视作低危。中危患者包括淋巴结阴性及1－3枚淋巴结阳性的患者，在淋巴结阴性的患者中，广泛的肿瘤周围脉管浸润使疾病危险度增加，但在淋巴结阳性的患者中无这一影响。各类肿瘤学或乳腺癌专业论坛/指南都主张HER2／neu基因扩增或蛋白过表达需要由可信的免疫组化法或FISH法来检测。
　　　通过以上二表不难看出多数学者对于乳腺癌全身治疗策略的态度，即首先考虑靶点相关的靶向治疗，再根据危险度分级考虑增加化疗。制定个体化治疗策略时患者的年龄、月经状态、肿瘤大小、肿瘤细胞分级、肿瘤局部侵犯、局部引流淋巴结转移、激素受体状态及HER2／neu基因扩增或蛋白过表达情况都必须纳入考虑范围，以期真正做到因人而异、因病而异的个体化治疗。内分泌治疗药物的选择主要根据月经状态决定，HER2基因靶向治疗更多取决于患者的心功能状态及经济条件，至于化疗方案还没有一个完全一致的看法。当前国内外乳腺癌辅助化疗方案众多，不同国家和不同的临床中心各有其倾向性。但是近年来由于多项大宗多中心临床试验结果的发布，趋于一致的看法是蒽环类及紫杉类药物对于乳腺癌有着良好的疗效，目前绝大多数化疗方案都是以蒽环类或紫杉类为主的联合化疗方案，或是蒽环类药＋紫杉类药组成的联合方案。截至目前包括SABCS、ASCO BCS以及St. Gallen乳腺癌会议等重要学术会议所达成的共识认为：上述两大类联合方案中尚无任何一种联合化疗方案被认为优于另外一种，更无一种联合化疗方案被推荐为首选方案，常用的几种方案如AC、CEF、FEC100、TAC／TEC等都显示出良好的疗效。
　　可手术乳腺癌局部治疗策略学术界倾向于共识多于争议，个体化治疗策略的差异主要在于保乳指征、前哨淋巴结替代腋清扫、放疗适用范围。我国与西方国家在前二项存在较大差异，我国保乳指征掌握较严，前哨淋巴结替代腋清也较难实行。鉴于东西方人种差异，我国保乳指征似更应考虑肿块占乳房比例而不是单纯的大小。如前所述，对于腋窝淋巴结1-3枚转移以及无淋巴结转移而伴有癌周浸润的患者需否放疗尚待更多循证医学依据。