磷酸酶SHP-1在过敏反应中有何重要调节作用？

10月，第三届北京联盟过敏性疾病国际峰会在北京成功举办。本届国际峰会邀请了来自欧洲、美国和台湾地区的多位知名过敏性疾病专家，以及国内消化、呼吸、耳鼻喉和蛋白质组学领域的多位知名专家，为近400名从事过敏反应专业的与会者做了临床和基础研究的最新进展的精彩报告。
朱周教授毕业于英国伯明翰大学，在耶鲁大学完成博士后工作，目前在美国约翰霍普金斯大学医学院从事过敏性疾病的遗传学和实验动物学研究。在本次论坛上，朱周教授通过总结他近年来完成的多项基础研究，对过敏性疾病的发病机理进行了深入的探讨。
首先，朱周教授带领大家回顾了关于Th2型细胞因子和相应的组织反应。他的研究小组利用转基因小鼠证实了Th2型细胞因子白细胞介素-13（IL-13）在肺部的重要作用：IL-13的过度产生导致单核细胞和嗜酸细胞炎症、气道上皮增厚、粘液增生、肺泡扩张甚至破坏、气道上皮下纤维化、肺泡内Charcot-Redden晶体样沉积，以及气道阻塞和气道反应性增加等临床表现。
接下来，朱周教授介绍了一种特殊的酪氨酸磷酸酶SHP-1（含有2个肿瘤基因Src同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-1）。这种磷酸酶由造血细胞磷酸酶（hcp）基因编码，对多种生长因子和细胞因子有负向调节作用。被激活的SHP-1可以通过与靶蛋白结合并使磷酸化的酪氨酸底物去磷酸化而终止信号传导。
为了更好地了解SHP-1的功能，朱周教授选择了有SHP-1缺陷的mev小鼠。由于基因突变，mev小鼠在SHP-1转录过程中出现了异常剪接，导致功能性SHP-1蛋白的产生减少。研究发现，mev小鼠可以发生自发的、进行性的肺部炎症，巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸细胞富集，同时Th2型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）和Th2型趋化因子（嗜酸细胞趋化因子和单核细胞趋化蛋白-1）的产生增加。同时，mev小鼠的粘液蛋白基因表达增强导致气道粘液增生，TGF-β分泌增加导致上皮下纤维化，并出现气道阻塞和气道反应性增加的临床表现。
随后，朱周教授介绍说，活性氧可以使蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）暂时失活，但在正常机体中存在相应的拮抗机制。然而，SHP-1缺陷的小鼠处理细胞内活性氧的能力明显降低，Nrf2和STAT6转录因子的活性增加。在氧化应激的情况下，SHP-1缺陷小鼠的气道炎症增加，过敏原暴露下的细胞和细胞因子环境有利于Th2型反应的产生，导致过敏反应的出现。
最后，朱周教授探讨了SHP-1对肥大细胞和严重过敏反应的调节。研究发现，SHP-1调节肥大细胞的分化、成熟和增殖，是肥大细胞对氧化应激和LPS等环境刺激反应的关键环节，SHP-1的缺乏导致肥大细胞产生Th2型细胞因子的增加，SHP-1的缺乏导致严重过敏反应的症状更加严重。
通过朱周教授的精彩报告，我们了解到SHP-1是维持肺部平衡的必要条件，其缺乏会导致肺部出现Th2型过敏性炎症反应。SHP-1不仅可以维持气道对氧化应激的耐受性，而且在肥大细胞的发育、功能以及控制严重过敏反应方面也很重要。