重视肝纤维化的治疗

　　我在临床上每每遇到慢性肝炎患者由于担心已经肝纤维化了，着急地前来就诊；也有已患了几年脂肪肝但从不就医的患者，听说有发展为肝纤维化的危险，不得不来到医院。相反，也有的肝病患者已有了肝纤维化却不予重视不愿用药治疗，认为肝硬化是遥远的事，过几年再治不迟。作为一个从事肝纤维化研究25年的医务工作者，我有义务将有关肝纤维化的知识告诉广大肝病患者，千万不可轻视肝纤维化，千万不可忽视肝纤维化的治疗。
　　1、什么是肝纤维化？
　　肝纤维化是一种伴随多种慢性肝病的肝脏病变，目前还没有被认为是一种独立的疾病。为理解纤维化，我们打个通俗的比方。假如我们体表的某处皮肤被弄破了，就会有伤口，等到伤口长好了，会留下疤痕。这种疤痕由纤维组织形成，结疤的过程就叫纤维化。如果伤口小、切口整齐，缺损部分主要由原来的皮肤组织增生来修复，形成的疤痕就少，纤维化程度轻；反之伤口大、切口不齐，缺损部位不得不由纤维组织来填充，这样形成的疤痕大，纤维化程度较重。肝纤维化情况类似于这种结疤的过程，不过结疤的场所是在肝脏。肝脏内因炎症而损伤的肝细胞坏死后被机体清除，缺损的部位如被增生的肝细胞修复，则肝纤维化程度轻甚至没有纤维化；缺损的部位如被增生的纤维组织填充，肝纤维化程度就较重；如果纤维组织不断增生，侵入肝组织内，破坏正常肝组织的结构，形成许多由纤维组织包绕的结节，肝脏质地变硬，这就是肝硬化。可见肝纤维化是一种病理过程的概念，肝纤维化和肝硬化之间是一个由量变到质变的关系。病理专家们把肝纤维化的病理改变划分为4个等级，称为“期”，用S表示。S1表示肝纤维化程度最轻， S4表示肝纤维化程度最重，已达到早期肝硬化的程度。
　　2、哪些肝病会伴有肝纤维化？
　　一般而言，慢性肝病因肝脏持续性损伤，多会伴有肝纤维化。我国慢性肝病中以慢性乙型肝炎最多，慢性丙型肝炎也不少见。这两类肝炎都因肝炎病毒复制，刺激了人体的免疫系统，造成免疫淋巴细胞在清除病毒时，“误伤”肝细胞，产生肝脏内炎症，诱导了纤维组织增生，致使肝纤维化。随着人民生活水平的提高，我国酒精性肝病和非酒精性肝病的发病率不断上升。这两种肝病中较重的病变是脂肪性肝炎，如不积极治疗，损伤的肝细胞也可刺激肝内纤维组织的大量增生，由肝纤维化发展到肝硬化。肝癌是各种肝病中最为凶险的疾病，常常同时伴有肝硬化。其他如药物性肝病、代谢性肝病、自身免疫性肝病或血吸虫病等，也与肝纤维化有染。由于每个患者体质情况和发病情况不一样，纤维化的程度与病情的程度或病程的长短可能不成正比关系。
　　3、肝纤维化会造成什么后果？
　　主要是通过两大危害形成肝硬化：一是由于肝组织结构的破坏，使肝内血管受压扭曲、闭锁或动脉与静脉之间出现“短路”吻合，造成门静脉系统血管阻力增大，形成门静脉高压，导致脾肿大、腹水生成和胃底食管静脉曲张，有上消化道曲张静脉破裂出血的潜在危险；二是正常肝细胞之间的血液微循环通道因纤维组织成分的沉积而造成循环障碍，影响肝细胞的血液供应，使因炎症受损的肝细胞不易修复甚至加重损伤，直至功能正常的肝细胞愈来愈少，最后导致肝功能衰竭。两大危害都是致命的。
　　4、肝纤维化需要治疗可以治愈吗？
　　既然肝纤维化造成的危害很大、威胁生命，就一定要治疗。由于肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的必由之路，因而在此阶段抗肝纤维化治疗，可以阻断或减缓肝硬化的发生。即使肝癌手术后，也需要通过抗肝纤维化来治疗并发的肝硬化。正像现代肝脏病学的奠基人、已故肝病学权威Hans Popper教授曾指出的那样：“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能治愈大多数慢性肝病。”
　　10多年前，肝纤维化被认为是不可逆转的。经过多年来科研人员的不懈努力，证明肝纤维化甚至早期肝硬化可以逆转，肝纤维化的研究已是肝病学界的热门课题。与大多数疾病的诊疗一样，早诊断、早治疗是治疗肝纤维化的重要条件，有助于减轻、逆转甚至治愈肝纤维化。对于肝硬化患者，抗肝纤维化治疗可以减慢疾病发展的速度，延长生命。
　　5、如何诊断肝纤维化？
　　诊断肝纤维化，最可靠的方法是肝穿刺作病理学检查，这是国际公认的“金标准”。腹部B超、CT和磁共振（MRI）能发现程度较重的肝纤维化。而所谓的4项肝纤维化血清学指标：透明质酸（HA）、层粘联蛋白（LM，也有称LN）、Ⅲ型前胶原（P-Ⅲ-P）和Ⅳ型胶原（Ⅳ-C），在肝纤维化时增高的幅度并不完全与“金标准”相符，4者中可能还是HA的升高与肝纤维化的关系相对比较可信。由于我国患者不易接受创伤性的肝穿刺检查，目前肝纤维化的诊断主要是根据病史、B超和HA等指标综合判断，常已不属早期诊断。建议广大患者转变观念，像国外患者一样，尽早接受肝穿刺病理学检查。现在经皮肝穿刺的器械先进、相当安全。如在腹腔镜下穿刺，则更直观、更安全。
　　6、如何治疗肝纤维化？
　　治疗肝纤维化，目前尚无安全有效的西药。我国中西医肝病研究者近20多年来勤奋挖掘祖国医学的宝库，开发了一些预防和治疗肝纤维化有效的中药复方制剂，体现了中医药在抗肝纤维化方面的优势。我们上海中医药大学肝病研究所研制的“扶正化瘀胶囊”，2004年起为国家基本医疗保险和工伤保险药品，逆转肝纤维化作用明确，临床试验时，52％~58％的慢性乙型肝炎患者的肝纤维化程度减轻（逆转），同时用药安全、无明显副作用。该药的新剂型“扶正化瘀片”己经美国食品药品监督管理局批准，正在美国开展治疗慢性丙型肝炎的Ⅱ期临床试验。
　　抗肝纤维化治疗是肝硬化的基础治疗。即使肝硬化伴食道静脉曲张仍可用“扶正化瘀”治则治疗。我们最新的临床研究显示，肝硬化伴食道静脉曲张患者服用“扶正化瘀胶囊”的2年内，不但不增加上消化道出血的危险性，反而减少了上消化道出血的发生率，部分患者轻度曲张的食道静脉不再曲张。这一结果与“扶正化瘀胶囊”通过抗纤维化改善肝内微循环从而降低门静脉高压有关。
　　7、病因治疗和抗肝纤维化治疗是什么关系？
　　乙型和丙型肝炎病毒、酒精、某些药物或自身抗体、血吸虫等是导致常见肝纤维化形成的病因。如在肝病的起病阶段就把这些病因祛除，肝纤维化这把火就烧不起来。但是肝病进入慢性阶段，肝纤维化之火就会自动燃烧，这是因为在肝纤维化形成过程中起关键作用的细胞DD肝星状细胞，一旦被病因激活后，可不断自我激活，如同变成自动燃烧不易熄灭的“柴”，将不断产生纤维物质，逐渐加重纤维化程度。此时，上述病因就像“油”，火得油助，肝纤维化的“火势”将愈烧愈旺。病因治疗（如抗病毒、戒酒、停用损肝药物、抑制自身抗体、杀灭血吸虫等）起阻止火上浇油的作用，抗肝纤维化治疗则起釜底抽薪的作用，二者协同，疗效最佳。其机理是：病因治疗能减轻肝内的炎症，减少肝细胞的损伤，从而减少对肝星状细胞的激活；而抗肝纤维化治疗，可以通过减少肝内纤维组织改善肝脏血液微循环，从而使肝细胞得到更多的血液营养，也能使吸收在血液中的抗病毒药物成分更多更好地与肝细胞接触，发挥药效。单一病因治疗，相当于不火上浇油，但火还是在燃烧，因此病因祛除后的慢性肝病患者一般仍有必要抗肝纤维化治疗。如病因无法祛除，这时单纯抗肝纤维化治疗肯定灭不了“火”，但是可以减少“火势”，虽然达不到理想的疗效，但比在大火面前无所作为，任火势蔓延束手无策要好的多。这时的抗肝纤维化治疗虽然逆转肝纤维化的可能性不大，但是延缓肝纤维化的进展或使之停止发展还是可能的。
　　肝功能正常的乙肝“小三阳”患者目前一般不建议作抗病毒治疗，原因是疗效不好。但是不适合抗病毒治疗不等于不治疗。 临床经常发现这一类病人若干年后可以进展到肝硬化，原因是他们的肝脏内炎症和纤维化的病理改变早就存在，不断进展，由于患者不愿接受肝穿刺病理检查，因而医生不了解这些患者肝脏病变的实际情况。我们建议，乙肝“小三阳”患者，如果肝脏转氨酶活性虽在正常范围但接近正常值的上限，最好能作肝穿刺病理检查，以明确肝脏是否有炎症和纤维化，以便及时而针对性地治疗。如患者实在不愿作肝穿刺检查，建议不要拒绝保肝抗肝纤维化治疗。
　　人类向肝纤维化宣战的历史虽然不长，但已取得长足的进展。随着人们对肝纤维化发生机制的深入认识，将会有更多的有效抗肝纤维化中西药物、生物药从实验室走上临床。人类战胜肝纤维化的目标终将实现。