多囊卵巢综合征的诊断与如何治疗？

　　摘要
　　多囊卵巢综合征是一种常见疾病，根据定义影响着6-25％的育龄妇女。在过去的30年里，通过不断的研究，对它的认识也从最开始的相对未知日益认识到它是一种常见的内科疾病。该病影响多个系统，需要从综合医疗保健的角度进行有效的治疗。它带来的代谢紊乱和相关的并发症包括胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、高血压、脂肪肝、代谢综合征和睡眠呼吸暂停。生育并发症包括月经稀发/闭经、生育能力低下、子宫内膜增生和癌症。相关的心理问题包括抑郁症和饮食失调。此外，美容方面的问题包括：多毛，雄激素性脱发和痤疮。本次综述围绕“我的多囊卵巢综合征”及其涉及的多系统问题进行探讨，并对这种疾病的生殖、美容和代谢并发症进行评估和治疗。
　　引言
　　在过去的25年，从相对未知的医学领域得出了多囊卵巢综合征的诊断。自上世纪80年代末，研究着重于试图揭示这个常见却又复杂的综合征。在那段时间里，特别是在过去十年中，不满足诊断标准的一些疾病状态引起了医生和患者的关注。结果有更多的妇女得到了适当的诊断，并且评估了有效治疗方面的证据。本文提供有关多囊卵巢综合征诊疗方面的进展。此讨论围绕“我的多囊卵巢综合征”进行组织，以强调管理这种疾病需处理的多个不同的问题。
　　诊断
　　目前对于多囊卵巢综合征的诊断存在几种标准，虽然各种诊断标准不同，但均依赖于三个主要条件的组合来作出诊断：排卵功能障碍，雄激素过多症（临床或生物化学），和卵巢的形态。美国国立卫生研究院（NIH）[2]和雄激素过多协会[3]强调雄激素过多在诊断中的重要性，并指出，这可有助于识别代谢并发症风险更大的表型。与此相反，鹿特丹定义中包括一种不表现雄激素过多的表型：即无排卵及多囊性卵巢的形态，但没有多毛症。[4]因为多囊卵巢综合征这个名字侧重于症状相对轻微的表型，且与综合征中所占分量不一致，最近美国国立卫生研究院研讨会呼吁对多囊卵巢综合征进行更名。
　　诊断时需考虑几个细微差别：
　　●多囊性卵巢的形态，依鹿特丹标准的定义，要求经阴道超声下每侧卵巢存在12个或以上直径2-9毫米卵泡，和/或在没有
　　的优势卵泡存在的情况下，卵巢体积增大（> 10毫升）
　　●正常女性和多囊性卵巢综合征患者睾酮的测量往往不准确，并且“高雄激素血症”的定义通常模糊。
　　●排卵功能障碍通常会导致月经稀发或闭经，但很多排卵不规则的女性有
　　“规律”月经。因此，规律的月经史不排除多囊卵巢综合征。
　　●新的诊断工具可能会有一定的前景。抗苗勒管激素（由窦状卵泡产生，多囊性卵巢中存在许多窦状卵泡）结合促黄体生成激素水平对于诊断多囊卵巢综合征具有较高的敏感性和特异性。
　　发病机制
　　多囊卵巢综合征的发病机制尚不清楚，最近的综述对其潜在的病因进行了探索。[7]遗传和生活方式等因素共同促进多囊卵巢综合征表型的发展。有研究已评估了潜在的病因，包括不正常的促性腺激素分泌、胰岛素抵抗、卵巢因素。
　　评价
　　具有多囊卵巢综合征典型症状和体征的妇女几乎均患有多囊卵巢综合征。[8]慢性无排卵和高雄激素血症的其他原因相对少见，而多囊卵巢综合征的诊断可以通过仔细询问病史并结合有针对性的实验室检查得出。
　　多囊卵巢综合征的一个主要特点是症状的病程。症状通常是慢性的，开始于青春期并随着时间逐渐的进展。某些事件可以引起症状发展的非典型模式。举例来说，体重的增加会加剧不排卵及多毛症，超重和肥胖的多囊卵巢综合征患者体重减轻后会增加排卵的次数。长期服用激素类避孕药可以预防雄激素过多症，停止口服避孕药（OCPs）后，症状可能发展。
　　即使在典型的病程中，也需考虑稀发排卵/无排卵和高雄激素血症的其他原因。需排除高催乳素血症和甲状腺功能异常，因为这两种疾病可引起排卵障碍（尽管多毛症在这些疾病种很少见）。稀发排卵/无排卵和多毛症的两个重要而不常见的原因包括非经典先天性肾上腺皮质增生症和库欣综合征。非经典肾上腺皮质增生症在雄激素过多症的女性中占不到5％，[9]可以通过晨间17－羟孕酮／dl进行排除。库欣综合征可能存在于大于5.8％的伴有多囊卵巢综合征症状的女性中。[10]很难做出这些疾病的诊断，一部分原因是因为疾病呈阵发性或很轻微。通常需要多种检测方法并且重复测量才能诊断。
　　下丘脑性闭经是另一种在评估多囊卵巢综合征症状时需考虑的情况。两者均可出现闭经和一定程度的多毛症。下丘脑性闭经时，促性腺激素释放激素的分泌抑制中枢神经系统导致低水平的促卵泡激素、促黄体激素和雌激素。这与多囊卵巢综合征相反，在多囊卵巢综合征中这些激素均未被抑制。实验室检测可显示这两者的差异。然而，这两种情况都常使用OCP，在使用激素情况下区别这两种疾病的诊断具有挑战性。在这两种情况下，OCP的使用可导致低促性腺激素及雌激素水平。提示下丘脑性闭经的线索包括过度运动、生活压力或饮食失调的病史。
　　管理
　　多囊卵巢综合征是一种异质性综合征，其中一个关键的挑战是支持病人进行自我管理达到降低其发病率。在以前的书本章节中，我们介绍了记忆“我的多囊卵巢综合征”的方式来组织多囊卵巢综合征女性的多系统管理。[1]各要素如表3所示，以下将对每个要素进行描述。
　　代谢（Metabolic－里的M）
　　诊断多囊卵巢综合征的一个重要原因是对受疾病影响的女性采取早期预防和治疗措施。多种代谢问题已得到确认，其中包括早期糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常和脂肪肝。
　　总结了发生这些并发症的危险性的多项研究结果。代谢筛查包括：
　　●口服葡萄糖耐量试验。该检测对于有其他糖尿病危险因素或体重指数>30的女性尤其重要。然而，一些研究显示，伴有糖尿病前期或糖尿病的多囊卵巢综合征妇女占很大比例，并且没有其他危险因素，这表明所有的多囊卵巢综合征妇女均应该接受口服葡萄糖耐量试验。
　　糖化血红蛋白可用于筛查糖尿病，但它对于糖尿病前期不敏感。
　　●血脂谱
　　●转氨酶，如果患者具有其它危险因素，例如与脂肪肝相关的代谢综合征可进行转氨酶筛查。
　　减轻体重（如果超重）、健康的饮食和规律的运动这样的生活方式调整是多囊卵巢综合征的一线治疗方案。[12]即使不减重，中等强度的运动也可以改善多囊卵巢综合征的代谢状态。减肥手术也可能是一种有效的减重方法，但应用于无法通过改变生活方式治疗获得减重目标的患者。
　　对于那些有糖尿病前期或糖尿病的患者，可考虑使用二甲双胍治疗，特别是在那些无法通过生活方式干预达到治疗目标的患者。在这种情况下，如果可以耐受且没有禁忌，二甲双胍可做为一线药物治疗。使用二甲双胍治疗单独胰岛素抵抗（无糖尿病前期或糖尿病）在理论上是有用的，但评估临床疗效的研究并不支持这一观点。研究显示噻唑烷二酮可减缓糖尿病前期进展为糖尿病，但成本、安全性问题以及对胎儿可能的不利影响，限制了它们的使用。他汀类药物可考虑用于满足适应症患者的血脂异常的治疗（参照成人治疗小组－III或美国心脏病学会/美国心脏协会指南）。最近的研究表明，他汀类药物可以抑制卵泡膜细胞生长并降低卵巢雄激素的产生。[13]然而，在推荐其用于血脂异常以外的疾病之前还需要进一步的研究来评估他汀类药物治疗多囊卵巢综合征的作用。其他相对良性的治疗，例如鱼油或车前草纤维可能对部分患者有用。有趣的是，使用4克/天的ω-3脂肪酸治疗多囊卵巢综合征妇女的一个小型研究表明它可改善甘油三酯，血压和肝脏脂肪含量。
　　月经周期调整（Cycle Control－里的Y）
　　多囊卵巢综合征女性具有许多确定的子宫内膜癌及其癌前病变－子宫内膜增生的危险因素，这些危险因素包括月经不规则、孕激素缺乏、抗雌激素暴露、肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病。多囊卵巢综合征女性子宫内膜癌的风险似乎增加至3倍（2.70，95％可信区间（CI）：1.0-7.29）。[15]并不推荐进行测量子宫内膜厚度的常规超声筛查，[16]但是，应调整月经周期，至少每3个月来一次月经（除非故意诱发闭经）。
　　多种方法可用于调整月经周期。一线治疗方案为激素避孕药，其风险和益处将在下文进行讨论（“美容问题”一节）。由于二甲双胍可提高排卵率，[17]可考虑将其用于调整周期的二线治疗方法。然而，提高排卵率是否足以防止子宫内膜增生仍未知。
　　心理（Psychosocial－里的P）
　　虽然评估心理问题的研究规模很小，但多囊卵巢综合征女性抑郁症的患病率似乎是正常对照组的三倍（35％ vs 11％，）。[18]饮食失调也多见于多囊卵巢综合征妇女，[19]尤其是暴饮暴食（多囊卵巢患者为12.6％，对照组患者为1.9％，）。
　　因此，对多囊卵巢综合征妇女进行抑郁症和饮食失调的筛查是很重要的。通过询问关于情绪和快感缺乏的两个简单问题即可有效地筛查抑郁。[20]根据我们的经验，很多多囊卵巢综合征妇女有这样的经历，即并没有觉得他们的诊断和相关的症状被视为重要的医疗问题。因此提供非评判的支持，重视健康行为和自我保健方面的正面信息，并证实多囊卵巢综合征及其相关并发症对诊断和治疗非常重要，这些都是临床诊疗过程中的重要方面。
　　美容问题（Cosmetic－里的C）
　　多囊卵巢综合征妇女多毛的发病率达75％以上。[21]痤疮和雄激素性脱发（男性型脱发）是高雄激素血症的其他表现。激素治疗可以显着改善多毛和痤疮。含雌激素的OCPs可抑制促性腺激素的分泌，从而降低卵巢雄激素的产生。OCPs里的雌激素成分可增加性激素结合球蛋白，降低雄激素的生物利用。已有小型的研究探索OCPs的不同配方对多囊卵巢综合征女性的效果。但目前对首选药物没有达成共识。使用低剂量炔雌醇的配方可以最大限度地减少雌激素不良反应的影响。孕激素的选择更为复杂。一些较新的孕激素（包括去氧孕烯，诺孕二烯酮，屈螺酮）相比老孕激素左炔诺孕酮，具有低雄激素活性的优点。然而，他们也增加静脉血栓栓塞的风险（虽然仍然很低）。[22]尽管据估计，为防止1年内1例静脉血栓栓塞事件的发生，需2000名使用含有这些较新孕激素的OCPs女性换成使用含有左炔诺孕酮的OCP。多囊卵巢综合征中这种风险增加的意义仍不明确。这类人群可能本身比未患病女性的静脉血栓栓塞的危险性更高。
　　因此，OCP的选择须基于患者的症状、既往OCP经验和其它代谢危险因素进行个体化选择。
　　抗雄激素药物通常超出说明书用于治疗多毛症和痤疮。它们有潜在致畸可能，可能导致男性胎儿假两性畸形。可靠的避孕措施是必不可少的。螺内酯是美国最常用的抗雄激素药物。每天50-200毫克剂量可阻塞毛囊的雄激素受体。非那雄胺（每日2.55毫克）可抑制5-α还原酶，这种酶可将睾酮转换为更具活性的双氢睾酮，与螺内酯的效果相同。[24]氟他胺是一种同样有效的雄激素受体阻断剂，但它的使用因严重的肝毒性受到限制。虽然醋酸环丙孕酮――一种有效的雄激素受体阻滞剂不在美国上市，但它能有效治疗多毛和痤疮且一般耐受性良好。
　　多毛症的其他治疗方法包括激光、电解、手动去除（打蜡、剃须、贴片）、漂白和脱毛膏。激光和电解是两种使毛发永久性减少的方法，但经常需要定期维持治疗。激光的效果依赖于肤色和毛发色素之间的差异，从而对黑色终毛生长的浅肤色女性行之有效。但对毳毛（“绒毛”）无效。深色皮肤及棕褐色皮肤的患者需要较高的能量脉冲，这会增加烧伤的危险，因此，需要具有冷却装置且能调节能量水平的专门的激光器进行处理。电解需要插入一个电极至单个毛囊以破坏毛囊，可以做为局部区域需要治疗的患者的一种选择。盐酸依氟鸟氨酸奶油（Vaniqa?）可改善58％不希望毛发生长女性的面部多毛症，可显著改善32％的这类人群的面部多毛症，安慰剂组的改善率仅为8％。
　　如上所述的含雌激素口服避孕药和/或抗雄激素药物的激素治疗能有效治疗痤疮。另外，用于治疗痤疮的局部制剂、类视色素、抗菌剂、苯甲酰过氧化物和水杨酸也有效。局部用米诺地尔（2％或5％）可用于治疗男性型脱发。
　　排卵和生育（Ovulation and Fertility－里的O）
　　关于多囊卵巢综合征患者自发排卵率只有很少的数据。但是，针对多囊卵巢综合征妇女的一个比较大的随机临床试验的安慰剂组中，自发排卵发生在32％的月经周期中。[26]除了排卵减少，与胰岛素抵抗相关的子宫内膜的改变、植入减少和流产率增加均可能导致生育能力低下。
　　如果需要生育，应该讨论增加排卵次数的方法。如果患者肥胖，则推荐减轻体重。虽然没有减轻体重对怀孕及活产率影响的长期对照试验，但几项小型多囊卵巢综合征女性的研究报道减轻体重可改善月经周期和排卵。因此，考虑到饮食、锻炼和减轻体重对超重和肥胖者的作用，推荐健康的生活方式调整。
　　克罗米芬
　　克罗米芬（CC）是多囊卵巢综合征妇女促排卵的一线药物。抗雌激素作用阻止内源性雌激素对下丘脑和垂体的负反馈。从而增加卵泡刺激素，并最终排卵。排卵发生在60-85％的患者，六个排卵周期后妊娠率达30-50％。
　　二甲双胍
　　二甲双胍提高多囊卵巢综合征妇女的排卵率。[17]然而，包括626名不孕多囊卵巢综合征妇女的最大的随机对照试验证明单用CC（22.5％）或联合用药（CC加二甲双胍）（26.8％）比单纯使用二甲双胍（7.2％，单独使用二甲双胍与单独CC和联合治疗：能取得更好的活产率。[28]与单独CC相比，联合用药没有任何好处。此外，最近的Cochrane系统评价报告对于活产率而言，与安慰剂相比，使用二甲双胍没有益处，二甲双胍与CC联合使用与单独使用CC相比也没有益处。
　　使用二甲双胍以防止流产和/或妊娠并发症也进行了研究。相较于安慰剂，二甲双胍本身并没有影响流产率（95％CI为0.09-1.47）。[17]此外，二甲双胍和CC联合使用与单独使用CC相比，联合使用并不显著增加流产率（95％CI为1.00～2.60）。[17]因此，尽管有二甲双胍降低流产风险、预防流产的初步报道，但目前不是多囊卵巢综合征妇女使用二甲双胍的指征。
　　多囊卵巢综合征妇女有妊娠糖尿病、妊娠高血压、先兆子痫和早产的高风险。[29]尽管最初的研究表明二甲双胍可降低多囊卵巢综合征妇女妊娠的并发症，随后二甲双胍与安慰剂的更大的多中心随机对照试验发现在主要结果上两组间无明显差异：先兆子痫（二甲双胍组为7.4％，安慰剂组为3.7％，
　　1、早产（二甲双胍组为3.7％，安慰剂组为8.2％，
　　2、妊娠糖尿病（二甲双胍组为17.6％，安慰剂组为16.9％，
　　3、或三种结局的组合（二甲双胍组为25.9％，安慰剂组为24.4％，
　　4、[30]因此，二甲双胍似乎并不能预防多囊卵巢综合征妇女的妊娠并发症。
　　睡眠呼吸暂停（Sleep apnea－里的S）
　　阻塞性睡眠呼吸暂停与胰岛素抵抗和2型糖尿病以及多囊卵巢综合征相关。一项回顾性研究表明53名多囊卵巢综合征患者相对于452名绝经前对照组，[31]睡眠呼吸障碍（17.0％，P <0.001），白天过度嗜睡（80.4％ vs 27.0％，）的发生率增高。多囊卵巢综合征患者阻塞性睡眠呼吸暂停的危险和严重程度与胰岛素抵抗密切相关。每晚至少持续气道正压治疗4小时可改善胰岛素敏感性，降低去甲肾上腺素水平和舒张期血压，降低心脏的交感神经活性。[32]因此，筛选多囊卵巢综合征患者的睡眠呼吸暂停的症状很重要（白天嗜睡，打鼾，目击呼吸暂停发作，晨起头痛），如果发现症状则提供睡眠学习。加入持续气道正压治疗可改善这些患者的代谢参数。
　　结论
　　认识到多囊卵巢综合征妇女以稀发排卵和雄激素过多症为表现非常重要，可针对这种对患者产生多系统影响的疾病开始预防和治疗的终生讨论。识别这种疾病提供给医生和患者关于预防和早期治疗代谢紊乱的讨论机会。也可针对月经周期调整和防止子宫内膜增生进行讨论，并关注情绪、饮食和身体形象以及美容、生育和睡眠这些方面的问题。这里的每一项对这种常见疾病的患者的健康和生活质量都非常重要。