强直性脊柱炎非手术治疗进展

　　一、治疗
　　强直性脊柱炎虽无特效治疗方法，但早期治疗可缓解疼痛和减轻脊柱强直，抑制症状发展，预防畸形。后期治疗在于矫正畸形和治疗并发症。若为早期病人，应嘱其不要总是卧床休息，而要尽可能背靠椅子挺直背坐着。必要时可根据情况挺直腰站立。要睡硬板床，不垫枕头，以免脊柱和颈椎变形。本病同其他炎症性疾病一样，应适当休息，休息期间要进行适当活动、散步，绝不要整天卧床。夜间睡觉时，可用镇静剂，以促使睡眠。
　　1、治疗原则：强直性脊柱炎的治疗目的是减缓疼痛和僵硬感。有研究表明，强直性脊柱炎患者患病20年后，85％以上患者每天仍有疼痛和僵硬感，超过60％患者需服用药物治疗。病人的教育对成功的治疗至关重要。病人必须了解，尽管疼痛和僵硬感，通过适当的非类固醇类抗炎药治疗会得到很好控制，但定期做治疗性体育锻炼对减少或防止畸形和残废是最重要的治疗方法。病人必须直立行走，定期做背部的伸展运动。睡硬板床并去枕平卧，最好是仰卧或伸背俯卧，避免卷曲侧卧。劝告病人戒烟，定期做深呼吸运动以维持正常的胸扩展度。游泳是强直性脊柱炎病人最好的运动方式，戴上潜水镜和通气管能使颈部明显屈曲畸形的患者做自由泳运动。虽然经常性的身体锻炼和NSAID药物方案成功地治疗了大多数强直性脊柱炎患者，仍有部分患者需要服用缓解病情的抗风湿药物。
　　心脏并发症可能需行动脉瓣置换或植入起搏器。肺尖纤维化虽不容易处理，但很少需要手术切除。颈椎受累可导致颈部各种运动明显受限，但寰枕和寰枢关节不会完全强直，还可允许一定程度的头部旋转和点头动作。特殊的宽视野镜对这样的患者很有用。同样，特殊的多棱镜可增加由于严重驼背行走时不能向前看的患者的视野。在极个别病情发展至晚期的患者，手术治疗很有帮助。全髋置换术可产生良好的效果，能部分或完全纠正病人因严重髋关节病变引起的残废。椎体楔形骨切除可用于有严重驼背患者，但要承担相对较高的偏瘫的风险。强直性脊柱炎的强直性骨质疏松非常容易引起骨折，即使是相对轻的外伤，包括患者回忆不起来的外伤也是如此。骨折线常是横贯性的。颈椎是最容易发生骨折的部位，常在颈5～颈6或颈6～颈7水平，且不容易被X线检查发现。磁共振成像对发现骨折有帮助。在任何晚期的强直性脊柱炎患者，一旦其主诉轻伤后有颈痛或胸痛，就要注意排除骨折。骨折可能引起脊柱椎间盘炎(椎间盘椎体破坏)和假关节形成。据报道强直性脊柱炎患者脊柱椎间盘炎的发生率是5％～6％，最常见的部位是胸1～腰1。但脊柱椎间盘炎可在没有外伤的情况下自发形成，有一半的患者无症状。一些患者需要卧床休息、局部制动，而不是锻炼，以助于形成纤维化和融合。这可能是少数需用支架固定的例子之一。
　　2、药物治疗：
　　(1)非类固醇抗炎药物(NSAID)：目前治疗强直性脊柱炎的主要药物仍是NSAID。无论是急性发病还是在慢性病程中，都可用。NSAID来改善脊柱或是外周关节疾病的症状。所有NSAID均可减缓疼痛(后背痛、骶髂关节痛、外周关节炎引发的疼痛和间或出现的足跟痛)和僵硬感。尚未证实NSAID对骨性强直的进展过程有何种影响。NSAID的主要问题仍是胃肠道副作用和肾脏损伤，需要研制副作用更小的新药。有一项研究评估了塞来昔布对强直性脊柱炎的短期疗效，在这项随机的安慰剂对照研究中，246个活动期的强直性脊柱炎患者分别服用了安慰剂(n=76)，塞来昔布(n=80)100mg，2次/d或酮洛芬(酮基布洛芬)(n=90)100mg，2次/d。6周后塞来昔布和酮洛芬组的疼痛和功能状态改善均明显优于安慰剂组，塞来昔布组，略优于酮洛芬组。
　　(2)糖皮质激素：口服皮质激素在强直性脊柱炎的长期治疗中毫无价值，因其副作用大，且不能阻止强直性脊柱炎的病程。顽固性肌腱端病和持续性滑膜炎可能对局部皮质激素治疗反应好。眼前色素膜炎，可以通过扩瞳和以激素点眼得到较好控制。对难治性虹膜炎可能需要全身用激素或免疫抑制剂治疗。对外周关节炎可行关节腔内注射糖皮质激素治疗。同样，对那些顽固性的骶髂关节痛患者，CT引导下的骶髂关节内注射类固醇激素技术上可行。在一项历时6个月的开放性双盲-安慰剂对照的研究中，10例有明确骶髂关节炎症(其中有3例是双侧疼痛)参与了研究，强直性脊柱炎患者分为两组，其中一组骶髂关节内注射1.5ml长效激素(相当于62.5mg泼尼松)，对照组注射同体积生理盐水作为对照，分别由医生和病人进行双盲评价(采用V强直性脊柱炎10cm记分法)。结果表明，药物起效时间是1～15天，其中8/13个患者在前3天内起效，注射第一月后，85％的药物组患者取得了良好的疗效，第六个月，58％的患者骶髂关节症状仍保持缓解，疼痛指数下降了33％(P<0.05)。该试验中，单足跳是临床特点中长期改善最为明显的。该研究表明，骶髂关节局部注射类固醇激素有良好耐受性和疗效。与对照组相比，治疗组的各项观察指标均明显改善。类似足跟痛样的肌腱端病也可局部注射类固醇激素来进行治疗。近年来国内也有一些类似的报道，对强直性脊柱炎患者有较好的疗效。
　　(3)缓解病情药物：通常情况下，很少用缓解病情药治疗强直性脊柱炎。当NSAID治疗不能满意地控制病情、患者对NSAID耐受性较差，或者当患者出现了如关节外症状等严重情况时，才考虑应用缓解病情药。
　　①柳氮磺吡啶(柳氮磺胺吡啶)(SSZ或SASP)：自1984年以来，SSZ在全世界广泛用于治疗强直性脊柱炎，其基本原理在于强直性脊柱炎患者有回肠炎症以及强直性脊柱炎和炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)有相关性。对应用SSZ治疗强直性脊柱炎的疗效的荟萃分析结果显示，SSZ(1.0g，2次/d)对强直性脊柱炎患者的晨僵时间、程度及腰痛程度以及血清IgG水平的改善优于安慰剂，对磺胺类过敏者不一定不能服用本药。到目前为止，只有SSZ被证实治疗强直性脊柱炎有效，且该药主要对患者的外周关节有效，但对脊柱和肌腱端病无效或效果不佳。而其他治疗药物(青霉胺、抗疟药以及金制剂)都没能证实可使强直性脊柱炎患者受益。
　　②甲氨蝶呤：一种叶酸拮抗剂，广泛用于治疗RA。最近的两项开放性研究评估了甲氨蝶呤对顽固性强直性脊柱炎患者的疗效。一项历时3年的研究发现，17例强直性脊柱炎患者对甲氨蝶呤治疗反应良好，仅外周关节炎和虹膜睫状体炎无变化。重要的是，影像学检查未发现强直性脊柱炎患者脊柱和骶髂关节有加重趋势;另一项研究历时1年，观察了甲氨蝶呤对34例有脊柱病变强直性脊柱炎患者的疗效，其中53％的患者临床症状有改善，并减少了NSAID剂量、ESR降低，特别是外周关节炎症状明显改善，但脊柱症状没有变化。需进行安慰剂一对照试验来确定甲氨蝶呤对强直性脊柱炎的疗效。
　　③帕米膦酸盐(Pamidronate)：帕米膦酸盐是一种二膦酸盐类药物，有抑制骨再吸收作用，常用来治疗代谢性骨病(如Paget’s病、转移性的骨病和高钙血症)及多发性骨髓瘤。最近的研究发现它还可抑制IL-1、肿瘤坏死因子-α和IL-6等细胞因子产生并且可以抑制关节炎动物模型的炎症反应。最近的一项开放性研究评估了该药对顽固性强直性脊柱炎的疗效，16例患者分成两个剂量组，第一组有8例患者，每月静脉注射1次30mg帕米膦酸盐，持续3个月，随后3个月内，每月再静脉注射1次60mg;第2组8例患者，则只给予每月1次60mg静脉注射治疗，连续3个月。最后评估该药物对疾病活动性及患者功能等临床指标BASDAI、BASFI和实验室炎症指标(ESR)。第1组中，上述指标均有显著改善。第2组中，只有对髋关节和脊柱活动度的量化评估的BASMI有一定改善。第1组血沉进行性下降，到第6月评估点止，下降最显著。因此，该研究表明帕米膦酸盐有抗炎作用，可改善活动性强直性脊柱炎的脊柱症状，但这是一项无对照研究。上述研究者接着又采用双盲对照试验比较了另外38例强直性脊柱炎患者，每月给予60mg帕米膦酸盐和10mg(其作用等同于安慰剂)的差异，研究进行了6个月。结果显示60mg剂量组临床和功能指数均大大改善，而其炎症指标(ESR、CRP)却无显著变化。该研究结果肯定了先前的研究结果，帕米膦酸盐能使活动性强直性脊柱炎患者受益。
　　④抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体：肿瘤坏死因子-α在免疫反应中具有介导炎症和免疫调节作用，其效应包括激活淋巴细胞、释放其他细胞因子(如IL-1、IL-6)、前列腺素和金属蛋白酶;也可以促进血管形成和调节黏附分子作用。在强直性脊柱炎患者骶髂关节活检组织中，发现大量肿瘤坏死因子-αmRNA表达说明肿瘤坏死因子-α参与了强直性脊柱炎的发病机制。强直性脊柱炎患者血清中肿瘤坏死因子-α水平高于非炎性下腰痛患者。此外，强直性脊柱炎和脊柱关节病患者具有的亚临床肠道炎性病变和克罗恩病相似，而抗肿瘤坏死因子-α治疗对克罗恩病有效。因此，抗肿瘤坏死因子-α治疗对强直性脊柱炎同样奏效。
　　已用于治疗强直性脊柱炎的抗肿瘤坏死因子-α药物有单克隆抗体(infliximab)。它是一种人/鼠IgG1κ同型链上的嵌合性中和单克隆抗体。有两项开放性试验试验研究评价了该药对强直性脊柱炎的疗效，第一个试验验证了该药对11例有严重疾病活动性的难治性强直性脊柱炎患者的疗效。患者分别在第0、2和6周静脉输注Infliximab，剂量为4mg/kg。结果表明，参试患者在疾病活动性、功能和疼痛记分(BASDAI、BASFI、BASMI)和生活质量方面，均有显著改善。血清炎症标记物(ESR、CRP和IL-6水平)显著降低。该研究还采用磁共振(MRl)来了解脊柱炎症情况。患者入选时，5例患者中的3例有脊柱炎性活动，经3次注射后的6周内，脊柱的动态MRI检查发现炎症有所减轻或无变化。21例脊柱关节病患者参与了另一项试验，其中包括10例强直性脊柱炎，9例银屑病关节炎和2例分类未定的脊柱关节病，分别采用与第一个试验同样的治疗、观察方案。最后，所有患者的脊柱、外周关节症状均得以改善。血清中炎症标记物也显著下降。第一次注射3天后，就可观察到症状的改善并且一直持续3个月。本治疗耐受性好，无严重副作用(仅在个别病例观察到了诸如头晕、头痛、疲劳、腹泻和心悸)。两项试验均明确支持抗肿瘤坏死因子-α治疗强直性脊柱炎非常有效。但这两项试验只是对抗肿瘤坏死因子-α治疗短期疗效(3月时间)进行评价，没有设对照组，也未作随机化处理，仍需进行长期随访的大规模、双盲对照试验。
　　⑤沙利度胺(thalidomide)：沙利度胺有特异性免疫调节作用。它能抑制单核细胞产生肿瘤坏死因子-α，也能协同刺激人T淋巴细胞、辅助T细胞应答，还可抑制血管形成和黏附分子活性。体外试验可抑制由脂多糖刺激的单核细胞产生IL-12。因此，其免疫调节作用能够使其不仅有助于治疗多种疾病，如感染性疾病(麻风和HIV疾病)、恶性疾病(多发性骨髓瘤)，而且也可以治疗炎性和自身免疫病(炎性肠病和RA)。肿瘤坏死因子-α在感染性和自身免疫病的发病机制中起重要作用，因此治疗这些疾病的机制主要与其抑制肿瘤坏死因子-α产生有关。
　　沙利度胺(反应停)对强直性脊柱炎的疗效在同时具有脊柱和外周关节疾病的2例严重的顽固性强直性脊柱炎患者身上得到了验证，患者的临床症状显著改善，与症状相平行的炎症参数(ESR和CRP水平)下降。由于出现了白细胞减少症，沙利度胺剂量由300mg/d减至200mg/d。国内观察表明，200mg/d沙利度胺对19/24例难治性强直性脊柱炎患者有效，主要通过调节致炎因子基因如肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6、MIP等的表达而发挥作用。主要副作用包括困倦、口苦、头皮屑增多和口干。未发现外周神经疾病和白细胞减少症。沙利度胺因其致畸性而受到关注，有生育能力的女性需采取严格的避孕措施。
　　⑥阿米替林(Amitriptyline)：阿米替林是一个三环类抗抑郁药物，有5-羟色胺和抗胆碱酯酶活性，主要有镇静、止痛和催眠作用。有研究证明，小剂量的阿米替林可用于治疗纤维肌痛、疲劳感。该药物本身并无抗炎作用，但却是小剂量NSAID治疗最好的辅助治疗方式。研究发现，疲劳是大多数强直性脊柱炎患者的主要症状，严重的疲劳感会导致强直性脊柱炎患者活动能力降低，引起晨僵感和疼痛加重并有明显的睡眠障碍。最近一项研究观察了小剂量阿米替林(30mg/晚)对100例强直性脊柱炎患者的疗效。结果发现，与安慰剂组相比，阿米替林组所有的评估指标均得以明显改善，安慰剂组只有疼痛、晨僵和BASFI有所改善。阿米替林组睡眠得以改善患者的数量远远高于安慰剂组(分别是66％和20％，P<0.001)。结果证明，小剂量的阿米替林耐受性好并可显著改善睡眠状况。虽然阿米替林提高了强直性脊柱炎患者睡眠质量，但晨僵感并没有加重，事实上，患者的关节僵硬症状得到了显著改善。因此，阿米替林，用于治疗强直性脊柱炎的最大优势在于它可促进睡眠的完整性，并由此减轻疲劳感。
　　3、放射治疗：因放射治疗副作用较大，容易引起白细胞下降和放射病，故目前较少应用，但应用小剂量多次照射，对缓解症状和延缓畸形发生确有一定疗效。
　　4、并发症的治疗：
　　①眼部治疗：为了预防虹膜炎发展为青光眼和失明，可局部或全身应用阿托品和糖皮质激素治疗。
　　②心脏病治疗：主动脉瓣关闭不全、充血性心力衰竭、心脏扩大、心脏传导阻滞的治疗，与其他原因造成上述心脏异常的治疗相同。有手术指征时。可考虑手术治疗。
　　③肺部并发症治疗：并发细菌或霉菌感染时，可应用有效的抗生素或抗霉菌制剂。
　　④其他：当颈椎畸形压迫神经时，可手术切除骨板，解除压迫症状。
　　二、预后
　　强直性脊柱炎的病程演变差异很大，其特征是自发缓解和加重交替出现，一般预后较好，有自限性。少数患者迅速骨损并在早期出现严重残疾，髋关节受累及颈椎完全强直。
　　轻型患者的存活期和一般人群无差别。然而，并发脊柱骨折，心血管系统受累，肾淀粉样变性，以及其他严重并发症会使某些患者的生存期缩短。大多数患者的功能丧失发生在发病的头10年内，并与外周关节炎、脊柱的X线变化和“竹节状脊柱”有关。病程大于20年者，80％的患者仍有疼痛与发僵，60％以上的患者需要药物治疗。约85％的病人预后较好，即使发生严重畸形或造成残废，经手术治疗仍能生活自理。少数病人有可能死于心力衰竭、尿毒症及颈椎骨折并发截瘫。