过去 20 年，BCR/ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）飞速发展，极大地改善了各期 Ph+ 慢性粒细胞白血病（CML）的治疗效果。目前，临床上有 5 种常用的 TKI，分别为伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼和帕纳替尼。由于部分 CML 患者需要长期服用 TKI，而长期的 TKI 治疗有可能出现不同的不良反应，需要考虑治疗的安全性。除此以外，随着时间的流逝，疾病可能会进展、复发，可能会出现一系列的并发症。因此，如何根据实际情况个体化的运用这些药物，成为临床医生关注的焦点。
来自美国芝加哥大学的 Larson 教授对如何选择 TKI 治疗慢性期 CML 进行了综述，相关的结论发表于近期的 BLOOD ，大家一起来看一看。
随机临床试验
目前，世界上有不少关于 TKI 治疗的多中心、随机临床试验。在发现伊马替尼相比重组干扰素α和低剂量阿糖胞苷更加有效之后，其在所有相关研究中均以标准对照组的身份出现，用法为 400 mg/ 天。实验组的选择通常有：高剂量的伊马替尼，伊马替尼联合干扰素或是二代TKI。目前还没有实验比较过各二代 TKI 之间的差异。研究主要终点：完全细胞遗传学缓解（CCyR）、主要分子反应（MMR）、早期分子反应（EMR）、无进展生存（PFS）以及总生存（OS）。
随机临床试验的结果
1、 伊马替尼
新诊断且未经治疗的 CML 患者被分为三组，分别接受 400 mg/ 天的伊马替尼，800 mg/ 天的伊马替尼或者 400 mg/ 天的伊马替尼联合干扰素或阿糖胞苷随访 12 年，64％ 的患者依旧在使用伊马替尼，22％ 的患者换成二代 TKI。5.6％的患者进展为急变期（BC），10 年时，PFS 率为 82％，OS 率为 84％，89％ 的患者获得 MMR，72％ 的患者出现 MR，伊马替尼800 mg/ 天组治疗效果更好。在治疗的头 8 年，76％ 的患者出现不同程度的不良反应，22％ 的患者出现 3 或 4 级的不良反应，73％ 的患者出现非血液系统的不良反应，28％ 的患者出现血液系统不良反应。
2、 尼洛替尼
新诊断的慢性期 CML 患者被随机分为三组，分别接受尼洛替尼 300 mg/ 次，BID，尼洛替尼 400 mg/ 次，BID以及伊马替尼 400 mg/ 次，QD。随访 6 年，尼洛替尼组累计 MMR 与MR 均高于伊马替尼组。治疗三个月后，尼洛替尼组 BCR-ABL1 ≤ 1％ 的患者多于伊马替尼组，而 BCR-ABL1 ≥ 10％ 的比伊马替尼组少。6 年来，尼洛替尼组进展为加速期（AP）或 BC 的患者数及死于进展的CML 的患者数均少于伊马替尼组。在 OS 率方面，伊马替尼组为 91％，尼洛替尼 300 mg/ 次，BID组为 92％，两组无统计学差异。另一项关于尼洛替尼的研究表明，治疗 12 个月时，尼洛替尼组和伊马替尼组，其 MMR 率分别为 52％ 和 28％。治疗 24 个月时，CCyR 率和 PFS 均无差异。
3、达沙替尼
新诊断的慢性期 CML 患者被随机分为两组，分别接受达沙替尼 100 mg/ 次，QD 或伊马替尼 400 mg/ 次，QD。随访 5 年时，两组 CCyR 率无差异，但达沙替尼组 MMR 率及 MR 率高于伊马替尼组，且达到 CCyR 及 MMR 的时间较短。达沙替尼组进展为 BC 和 AP 的患者数量少于伊马替尼组，但两者 5 年 PFS 率和 OS 率无差异。接受达沙替尼的患者，获得 EMR 的比例高于伊马替尼。3 月内获得 EMR 的患者，5 年内 PFS、OS 及进展为 AP 或 BC 的概率均优于未获得者。
4、 博舒替尼
新诊断的慢性期 CML 患者被随机分为两组，分别接受博舒替尼 500 mg/ 天和伊马替尼 400 mg/ 天。随访到 24 个月时，两组累计 CCyR 率无差异，累计 MMR 率博舒替尼高于伊马替尼。77％ 博舒替尼组患者和 84％ 伊马替尼组患者继续接受治疗并保持 CCyR，82％ 博舒替尼组患者和89％ 伊马替尼组患者保持 MMR。另外，EMR 更好，则 CCyR 和 MMR 率更高。
5、 帕纳替尼
新诊断的慢性期 CML 患者被随机分为两组，分别接受帕纳替尼 45 mg/ 天和伊马替尼 400 mg/ 天。由于帕纳替尼组患者在早期时动脉中出现血栓，因此该研究持续时间短。帕纳替尼组 EMR、MR 和 MMR 率均高于伊马替尼组，对于新诊断的 CML 患者，帕纳替尼作用效果强于伊马替尼，但不良反应发生率较高。
早期分子反应
是否有某项早期分子反应可以预测疾病长期的预后？研究者发现，当 BCR/ABL1 在外周血细胞中的转录水平迅速下降时，往往提示更高的 MMR 率及更优的 OS。目前还不清楚，如果未出现 EMR，改变治疗方式是否会达到更好的治疗效果。
在 TIDEL-II 的研究中，新诊断的患者最先使用伊马替尼 600 mg/ 天，在 3、6 或 12 月未能达到预期治疗效果的患者，改用伊马替尼 800 mg/ 天或尼洛替尼 400 mg/ 次，BID。随访 2 年，55％ 的患者依旧使用伊马替尼，30％ 的患者改用尼洛替尼。3 年时，OS率为 96％，95％ 的患者疾病未转化。因此，如果原始治疗无效，早期转变药物用法或许是不错的选择。
疾病进展
研究早期有人担心，CML 患者很快会对 TKI 产生耐药性，随之而来疾病向 AP 或 BC 的转化，但实际上，如果对疾病监测得当，疾病转化的发生率较低。对大多数的患者，随着治疗的进行，MR 会更加强烈。因此，保持每日的治疗量很重要。如果接受伊马替尼的剂量减少 10％，MMR 率便会显着降低。大多数疾病进展发生在 TKI 治疗 2-3 年内。有研究表明，治疗 6 年内，尼洛替尼 300 mg/ 次，BID 组，其疾病进展率低于伊马替尼组，而尼洛替尼 400 mg/ 次，BID 组疾病进展率最低。另有研究表明，达沙替尼相比伊马替尼，其疾病进展率低。基因突变是疾病进展一个很重要的因素，尼洛替尼相比伊马替尼，可以更有效的降低突变的产生。
停药状态
一些治疗阶段维持 MR 的患者，停药后也可在相当长的时间内保持 MR。目前不知道该人群的比例究竟有多少，但可以明确新诊断的慢性期患者并不是该人群的主体。在治疗初始使用效用更强的 TKI，可以提升停药后保持 MR 的可能性。
副作用
使用 TKI 很少出现严重的副作用，因此往往被临床医生忽略。使用 TKI 治疗时，常常会导致全血细胞减少，但很少引起严重的骨髓抑制。TKI 也可能会加重先前存在的一些疾病，先前存在的疾病也可能成为患者致死的原因，因此，临床医生在关注 CML 的同时，也需要关注其他的疾病，根据实际情况进行个体化治疗。
血管毒性
研究表明，尼洛替尼比伊马替尼更容易产生血管毒性事件，主要发生缺血性心脏病、缺血性脑血管病和外周动脉疾病，胸腔积液、心包积液和肺水肿较少。使用达沙替尼治疗的患者，胸腔积液的发生率较高，还会出现动脉缺血事件、肺动脉高压以及心血管不良事件。帕纳替尼会促进动脉血栓的形成，也有部分患者会出现严重的静脉血栓栓塞事件。
经济考量
TKI药物价格昂贵，这往往成为患者未能坚持用药的原因。相关研究建议，对于新诊断的慢性期 CML 患者，可以先使用较为廉价的伊马替尼，如果治疗无效，转为药效更强的二代 TKI，这是最经济的一种方式。
未来的治疗策略
医师该如何选择 TKI？未来，将会主要从两方面来考虑，一是临床，二是价格。除此以外，综合考虑患者对药物的耐受性、存在的合并症以及可能出现的晚期并发症和诊断时的预期风险等因素，也是实现个体化治疗的关键点。最终，可以通过基因表达谱判断患者是否需要二代 TKI。
如何治疗慢性期 CML
首先，根据病史、基本状态、是否存在合并症、有无心血管危险因素等对患者进行诊断性评估。实验室检查包括血细胞计数、白细胞分类、相关代谢指标、LDH 水平以及 BCR/ABL1 的PCR 检测。如果 BCR/ABL1 阳性，行骨髓穿刺及活检以判断 CML 的分期，并且获得分裂中期细胞遗传学样本。随后，计算 Sokal 评分，行心电图检查了解 QT 间期的时间。治疗初始使用伊马替尼 400 mg/ 次，QD，每天不节制饮食，多喝一杯水。如果出现不良反应，停药 4-5 天。治疗的第一个月，每周都需要为患者评估是否出现不良反应，并且检查血细胞计数。如果出现血细胞减少，可以输血或使用非格司亭而不需要停药。大多数患者治疗 1-2 个月后血液学指标会得到控制。对于 Sokal 评分较高的患者，建议初始使用达沙替尼和尼洛替尼。这两种药物药效更强，达到 EMR 和 MMR 的可能性相对较高。但也要注意这两种药的不良反应，对于有肺病或者胃肠道出血的患者，不用达沙替尼，而对于有糖尿病、肝脏疾病或心血管危险因素的患者，慎用尼洛替尼。治疗 3 个月后复查 PCR，如果患者获得EMR，并且可以耐受先前的 TKI，则继续使用该 TKI 治疗，3 月后继续复查。如果患者使用伊马替尼 3 个月后未能达到 EMR，建议停用伊马替尼，改用二代 TKI。对于治疗 3 个月血液学指标仍未控制的患者，行骨髓检查并检测 ABL1 激酶基因是否突变。对两种以上 TKI 均无效的患者，可在慢性期行异体干细胞移植。
