環境因素對過敏性鼻炎有哪些影響？

　　遺傳和環境是變應性鼻炎發病的兩大因素。近20年來，變應性鼻炎的發病率在全球範圍內呈上升趨勢。這種趨勢是難以單純用遺傳基因的改變來解釋，而應考慮到環境因素的改變對變應性鼻炎的發病也起著重要作用。這些環境因素的改變主要包括日益嚴重的空氣汙染，飲食習慣和營養結構的改變，細菌和/或病毒感染的減少等。本文從空氣汙染、飲食與營養、感染等三方面因素對變應性鼻炎的影響作一總結。
　　[空氣汙染]空氣汙染造成的健康問題由來已久。早在1873年，Charles Harrison Blackley在證實禾草花粉才是“枯草熱”的真正致病原因的同時，他也發現該病在城市居民中的發病要比鄉村居民更普遍一些。19世紀的倫敦，由於普遍使用開放式的燃煤鍋爐，導致空氣汙染嚴重，1873年12月的一場家畜展覽會上，就曾經發生過一場大霧後大批家畜死亡的事件。具有諷刺意味的是，法國著名印象派畫家Claude Monet在1901年旅居倫敦時，見其住所附近的滑鐵盧橋被濃厚的煙霧籠罩，若隱若現。有感而發，遂創作名畫《滑鐵盧橋》。
　　空氣汙染物主要分為氣體和顆粒物（particles matter，PM）兩大類。空氣汙染物的產生又主要通過兩個途徑：一是通過內燃機排氣管或煙囪直接排放的初級汙染物――包括氮氧化物（NOx）和二氧化硫（SO2）等氣體，以及煤煙等顆粒物；二是大氣中的初級汙染物在日光、潮溼的作用下發生化學作用，產生次級汙染物――包括臭氧（O3）和次級顆粒物如硫酸鹽等。最初的空氣汙染物幾乎均來自於煤燃料的燃燒。隨著社會的發展，如今交通車輛的排放物成為空氣汙染的主要的來源，其中包括揮發性有機化合物（volatile organic compounds,VOCs）、吸入性顆粒物（inhaled particles matter）和多種刺激性氣體(NO2、SO2、O3) 。越來越多的證據表明空氣汙染與呼吸道變應性疾病的發病有密切關係。空氣汙染對一些特殊人群有著更高的易感性如老人或兒童，伴有哮喘或慢型阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者。此外，特殊的遺傳特徵也會增加接觸空氣汙染物後的患病風險。空氣汙染物通常與急性呼吸道病變惡化的關係最為密切。如上呼吸道感染和COPD的惡化。長期暴露於汙染物的慢性刺激下則影響鼻黏膜和肺的正常生長髮育並導致變應性鼻炎和哮喘的發生。環境中的汙染物可以使機體對初次接觸的變應原產生Th2方向的反應，並在隨後的再次接觸變應原後產生IgE介導的變態反應。
　　目前普遍認為空氣汙染的數量和類型影響著變應性疾病的發生。這可以從德國兩個城市的流行病學研究中得到佐證：Von Mutius等人研究了慕尼黑市7653名兒童和萊比錫市的2623名兒童後發現，萊比錫市兒童的變應性鼻炎、哮喘、對變應原的陽性皮膚試驗的發生率分別為2.7％、3.9％和18.2％，明顯低於慕尼黑市兒童的發生率（8.6％、5.9％、36.7％）。而兩個城市的空氣汙染情況有所不同，萊比錫市主要以燃煤產生SO2為主要空氣汙染物，而慕尼黑市主要以汽車排放的汙染物為主。大多數的觀點認為，空氣汙染物可直接造成呼吸道黏膜的炎症，包括炎性細胞因子釋放和炎性細胞聚集。而炎症的結果造成了機體對變應原的反應增強。如NOX是重要的室內外空氣汙染物，還是產生臭氧的前體物質（Precursors）。空氣中NO2水平的增加可導致一系列呼吸道症狀（咳嗽、喘息、黏痰多、氣管炎症狀）。Van Strien 等人報告：對英格蘭境內有家族哮喘史的出生一年內嬰兒進行抽樣檢測其室內NO2濃度，並記錄該嬰兒的呼吸道症狀，發現暴露於高濃度NO2（>17.4 ppb）環境內的嬰兒患哮喘的風險大大高於低濃度暴露者(＜5.1ppb)。而white等人亦證明患哮喘的學齡兒童在接觸0.11ppm的臭氧1小時後，肺功能明顯下降。
　　隨著環境保護措施的不斷加強，全球工業汙染得到不同程度的遏制，主要的空氣汙染物也同時發生了變化。近年來柴油機廢氣顆粒（diesel exhaust particle，DEP）引起的汙染日益引起人們的重視。DEP的中心由一個碳核組成，其表面吸附著多種化學物質和金屬。大部分DEP為細顆粒（直徑0.1~2.5μm）和超細顆粒（直徑<0.1μm）。但多個DEP可聯接在一起形成不同尺寸和形狀的聚合物，並因其攜帶更多的化學物質而具有更廣泛的生物效應。體外及體內實驗表明,DEP 可能通過以下幾方面作用誘發或加重鼻部變應性炎症 : ①DEP 具有佐劑(adjuvant) 樣作用,可增強變應原免疫應答,促進IgE 抗體的產生; ②增強鼻黏膜上皮細胞和內皮細胞組胺H1 受體mRNA 的表達,促進白介素(interleukin , IL)-8 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子( granulocyte-macrophage colony stimulating factor , GM-CSF) 等炎前細胞因子(proinflammatory cytokines) 的產生; ③增強IL-4、IL-5 和IL-13 等輔助性T 細胞( T-helper cells , Th) 2 型細胞因子的基因轉錄,而使Th1 型細胞因子干擾素(interferon , IFN-γ)mRNA 的表達下降,導致免疫反應向Th2 型轉變; ④增強嗜酸粒細胞與鼻黏膜上皮細胞的黏附,導致脫顆粒而釋放嗜酸粒細胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein, ECP ) ; ⑤ 增強氣道高反應性( airway hyperresponsiveness , AHR) ,並通過刺激感覺神經使鼻黏膜處於超敏狀態。此外，DEP對多種細胞均有直接的免疫學效應 （表1）。
　　表1：DBP的對各種組織細胞的直接效應
　　細胞類型
　　DBP的效應
　　鼻、支氣管上皮細胞和內皮細胞
　　增加細胞因子表達（IL-8，eotaxin,RANTES,GM-CSF,IL-6）
　　增加組胺型受體的表達
　　上調ICAM-1的表達
　　嗜酸性粒細胞
　　增強對鼻上皮細胞的黏附
　　誘導嗜酸性粒細胞脫顆粒
　　肥大細胞
　　增加IgE介導的組胺釋放
　　增加細胞因子產生（IL-4，IL-6）
　　嗜鹼性粒細胞
　　在缺乏IgE的情況下誘導組胺釋放
　　增強細胞因子產生（IL-4）
　　外周血單核細胞
　　誘導細胞因子產生（IL-8，RANTES，和TNFα產生）
　　B細胞
　　IL-4和抗CD40刺激後增加IgE產生
　　單核-巨噬細胞
　　調節細胞因子產生，抑制前列腺素E2 釋放
　　關於空氣汙染物的生物學效應，大多數的研究認為空氣汙染物作用於氣道中的巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞，可產生活性氧分子（reactive oxygen species, ROS）如超氧化物、過氧化氫、羥基等，這些ROS與蛋白、脂類以及DNA相作用，發生氧化應激反應（oxidative stress）,導致細胞損傷。目前已經認識到炎症就其本質而言是一個氧化過程。有研究表明變應原激發支氣管試驗中可發現超氧化物產生，反之在動物實驗中氧自由基的數量多寡亦與抗原誘導的氣道高反應性高低相關。呼出空氣中的過氧化氫、一氧化氮、一氧化碳等可作為反映氣道炎症程度的標記物。因此，空氣汙染物往往具有雙重損傷效應：直接通過誘導ROS的產生導致氧化應激，間接通過增強炎症反應，從而產生更多地ROS和更強烈的炎症。呼吸道長期接觸空氣汙染物往往伴隨著氣道黏膜抗氧化成分的丟失。一些具有抗氧化作用的藥物如維生素C和維生素E能針對臭氧導致肺部反應提供一定保護性作用。
　　[飲食與營養]自上世紀90年代起，有學者認為除了空氣汙染以外，變應性疾病的增加還與其西方社會飲食結構的變化有關。因為近年來在歐洲的一些國家空氣汙染已經明顯得到控制，甚至是在空氣質量良好的前提下，變應性疾病的發病率仍在增加。這種飲食結構的變化主要包括三大方面。
　　1.飲食中具抗氧化活性的食物攝入減少
　　維生素C的攝入。水溶性的維生素C可通過清除氧自由基和抑制巨噬細胞分泌超氧負離子的方式增強細胞內和細胞外抗氧化能力。一般地說，大多數研究顯示飲食中足夠的維生素C攝入有助於通氣功能的提高，但很少的研究提及維生素C與變應性鼻炎的關係。Rubin等人發現在4-16歲兒童中，血清維生素C 含量高的兒童其患哮喘的風險可降低19％。而另一項研究顯示成人血清中維生素C的含量與喘息症狀的發生呈負相關。
　　維生素E的攝入。脂溶性的維生素E是對抗氧化劑導致細胞膜損傷的主要屏障。與維生素C不同，除了抗氧化作用外，維生素E還具有免疫調節作用。有人認為維生素E的攝入量與成人血清IgE水平和發生變應性疾病的風險呈負相關。
　　水果的攝入。水果中含有大量的重要的抗氧化劑成分。無論成人與兒童，飲食中攝入水果的量的多少與哮喘發作、通氣功能、呼吸道症狀均有密切關係。一項關於健康與生活方式的研究顯示成人的FEV1值與冬季消耗的新鮮水果量呈正相關。又如每日充足的蘋果攝入可使發生哮喘的風險降低30％。
　　以上的流行病學研究顯示飲食中抗氧化劑的攝入與變應性疾病的發病呈負相關，同時也有很多飲食干預研究被開展。如通過補充飲食中維生素C以達到控制或預防變應性疾病的目的。但大多數的研究結果是令人失望的――這些結果不是表現出的效果過於微弱就是缺乏臨床意義。
　　2.多價不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acid, PUFA）攝入的不平衡.
　　Black和Sharpe撰文指出當前飲食中脂肪酸攝入的變化與變應性疾病的發病增加呈平行關係。在工業化國家，作為減少心血管疾病的一個公共衛生措施，飲食中飽和脂肪酸（黃油和豬油）的攝入減少，而同時n-6 多價不飽和脂肪酸（多含在人造黃油和菜油中）的攝入增加。Black和Sharpe還指出一些的魚類（如新鮮的鮪魚、鯡魚、鱒魚、鮭魚等）或是派生出的魚油製品中富含n-3多價不飽和脂肪酸（PUFAs），二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），這些食物的攝入減少也和變應性疾病的發生有關。這一假說的誘人之處是提出人造黃油和植物油中的n-6PUFA攝入增多和魚類中n-3PUFAs攝入減少會促進機體變態反應敏感程度的提高。最常見的食物多價不飽和脂肪酸是亞油酸（n-6）和亞麻酸（n-3），亞油酸可通過環氧合酶和脂氧化酶代謝為花生四烯酸，最終生成前列腺素E2（Prostaglandin E2, PGE2）、血栓素、白三烯等炎性介質，促進變應性炎症的發生。相反地，增加飲食中n-3亞麻酸的攝入則有助於減少花生四烯酸和PGE2的產生。因為亞麻酸能競爭性地抑制亞油酸代謝通過單一的酶級聯反應。而其代謝產物EPA-DHA減少環氧化酶-2的基因表達並抑制其活性。
　　人造黃油中n-6亞油酸是黃油的20倍，而人造黃油的攝入與變應性疾病的發病密切相關。Dunder報道病例對照研究顯示，1980年調查3~18歲兒童的飲食結構和變應性疾病發病的關係，並且在1986年和1989年複查。患變應性疾病的兒童比非特應性個體消耗更多的人造黃油和更少的黃油。縱向研究中發現，特應性個體比那些未患病的兒童攝入更少的黃油和魚肉。此外，在1986年和1989年的調查發現，特應性皮炎的兒童血清中EPA和DHA的水平降低。飲食中攝入的脂肪總量與氣道高反應性呈正相關。
　　越來越多的人想通過補充飲食中PUFA的方法來防止變應性疾病的發展。儘管大多數研究都得出令人失望的結果。但少數研究還是顯示了飲食療法的保護性效應。出生後使用魚油補充和飲食中減少n-6PUFA的攝入使18個月齡的特應性體質嬰兒明顯減輕喘息症狀。對一組40例的特應性體質的孕婦進行n-3PUFA魚油補充療法，並未發現明顯的臍帶血單核細胞增殖和細胞因子產生減少。然而，當用貓變應原刺激後發現該組人群中IL-10的產生明顯減少。目前，並沒有大量的研究和充足的證據來支持或反駁飲食中補充PUFA在防止變應性疾病的作用。
　　3.母乳餵養
　　目前母乳餵養已經被公認為最理想的嬰兒營養來源。母乳不僅營養豐富，而且促進母嬰之間感情的建立。但母乳餵養與變應性疾病之間的關係仍然意見不一。這主要是由於母乳與嬰兒腸道微環境以及免疫系統相互作用的複雜性決定的。儘管這樣，美國兒科學會和歐洲小兒變態反應與臨床免疫學，小兒胃腸病學，肝臟病學和營養學會均推薦將母乳餵養作為防止嬰兒期過敏反應的一個重要部分。有證據表明嬰兒出生後給予至少4個月母乳餵養則可明顯減少嬰兒期特應性皮炎和喘息的發生。
　　由此可見飲食變化與變應性疾病的關係：1減少富含抗氧化劑（水果，蔬菜）成分食物的攝入，增加n-6 PUFA食物（人造黃油，植物油），減少n-3 PUFA (魚類)食物的攝入與哮喘和特應性皮炎的發病率增加有關。2維生素C、E，胡蘿蔔素類，硒，水果的攝入與哮喘等變應性疾病的發病呈負相關。3食物中抗氧化成分的缺乏可能影響變應性疾病的發病。其機制包括免疫調節機制和抗氧化機制的減弱。4飲食中抗氧化劑和脂類的攝入可能對妊娠期婦女和嬰兒早期防止變態反應的發生是重要的。5母乳餵養可能對減少嬰兒期間變應性疾病的發生有幫助。
　　[感染――衛生假說]在過去的十餘年間，變應性疾病發病率上升的同時，感染性疾病的發病率顯著降低。這歸功於醫療保健體系的完善和衛生狀況的好轉，特別是在發達國家。Strachan注意到變態反應和哮喘的發病風險與家庭成員數量呈負相關。似乎是因為家庭衛生條件改善減少了兄弟姐妹間交叉感染的機會，導致了變應性疾病的升高。於是在1989年提出了“衛生假說”。解釋衛生假說需要對免疫系統的發展有一個認識。胎兒在生命早期免疫系統尚不成熟時，即呈Th2型為主的反應特徵。從而增加了接觸變應原後發展為變態反應的風險。根據衛生假說，病毒或細菌的感染產生IFN-γ和IL-12等Th1型細胞因子，從而下調Th2型免疫反應。說明生命早期反覆地接受微生物的刺激，可以刺激不成熟的免疫系統向Th1表型發展，從而減少發展為變應性疾病的風險。但微生物感染也可能導致變應性疾病的加劇。已知如呼吸道合胞病毒、風疹病毒、百日咳菌引起的下氣道感染反而會增加幼兒時期發生哮喘的風險。一個更大樣本的研究也顯示風疹病毒感染並沒有提供對變應性疾病的保護作用，而是與變應性疾病的發病密切相關。因此我們需要更多的縱向流行病學研究以明確兒童時期微生物感染對免疫系統的發展和變應性疾病病理過程的影響。
　　“衛生假說”是針對生活方式日漸“西方化”背景下，變應性疾病發病率逐年升高這一現象提出的，迄今為止的最有說服力的一個解釋。面對這一現象，有研究認為是由於天然免疫細胞表面的 Toll樣受體（Toll like receptors, TLRs）被長期慢性刺激的結果。由於全球工業化進程的加快，生活方式的改變使人們在嬰兒期接觸微生物的機會減少，進而樹突狀細胞和NK細胞表面的TLRs的刺激減少，造成一系列細胞因子的產生減少，如：IL-12，IFN-α，IFN-γ。這些細胞因子不僅促進TH1細胞的發展，而且抑制Th2細胞的作用。而這些細胞因子的減少可造成Th1向Th2免疫反應的偏斜，導致變應性疾病發病率升高。
　　近年來，調節性T細胞（T regulatory cell, Treg）的發現賦予“衛生假說”更豐富的涵義：Treg細胞是上世紀末發現的一類有著免疫抑制功能的特殊T細胞亞群，該類細胞在介導外周免疫耐受方面起到重要作用。Treg細胞可選擇性地表達TLR-4、TLR-5、TLR-7和TLR-8，用大劑量LPS刺激該類細胞可誘導其增殖並增加其抑制活性。因此，長期、慢性的微生物刺激可能通過誘導Treg細胞的免疫抑制活性，進而使機體對變應原的反應性降低，而生活方式的“西方化”後，外界病原體刺激的減少引起Treg細胞的功能低下可能是變應性疾病發生的一個原因。