未經藥物治療的彌散性球孢子菌病常是致命的，如患有腦膜炎則預後尤其如此。在確診後的1個月中，感染病人的死亡率超過70%，還不能確定治療能否改變這一狀況。
低危病人的原發性球孢子菌病不必進行治療。高補體結合滴度表示已發生播散，則需要治療。輕、中度非腦膜肺外受累，應當用氟康唑≥400mg/d或伊曲康唑400mg/d治療，嚴重病例最好用兩性黴素B靜脈注射，根據感染程度連續用藥，直至總用藥量達到1~3g。與伴有組織胞漿菌病一樣，艾滋病伴有球孢子菌病時要採取維持療法以防止復發，200mg/d唑類藥常是足夠的，不能耐受唑類藥的病人可用兩性黴素B每週靜脈注射。
如用兩性黴素B治療球孢子菌腦膜炎，需經皮下通道裝置從腦池鞘膜下注射或腦室鞘內注射。然而，氟康唑已替代兩性黴素B用於治療大多數的球孢子菌腦膜炎，>400mg/d可能更有效，曾實驗性試用過800~1200mg/d，但最佳的治療方案仍未確定。腦膜球孢子菌病需長達多月乃至終生的治療。球孢子菌骨髓炎可用外科手術切除受累骨骼。
