1、早產兒胃腸道功能不成熟：早產兒胃酸分泌少，胃腸動力差，蛋白酶活性低，消化道黏膜通透性高，消化吸收和局部免疫反應低下，因此，在感染、腸壁缺血缺氧、不適當的腸道餵養等致病因素作用下易以致腸道損傷引發NEC。
2、感染：敗血症或腸道感染時，細菌及其毒素可直接損傷黏膜或間接通過增加炎症介質如血小板活化因子(PAF)，白細胞介素(IL)腫瘤壞死因子(TNF)等的釋放，引起腸黏膜損傷，另外腸道內細菌的過度繁殖造成的腸脹也可加重腸損傷，較常見的細菌有大腸桿菌，梭狀芽胞桿菌、綠膿桿菌、沙門氏菌、克雷白桿菌、產氣莢膜桿菌等，病毒和真菌也可引起本病。
3、腸黏膜缺氧缺血：機體缺氧時血液重新分配，以保證心、腦等重要臟器的供應。此時，腸繫膜血管收縮、腸道血流量減少至正常的35%—50%，如缺血持續存在或缺血後再灌注發生，則可引起腸黏膜損傷，因此圍生期窒息、嚴重心肺疾病、嚴重呼吸暫停、低體溫、紅細胞增多症，休克及臍動脈插管均可以致腸道損傷。
4、攝入高滲乳及高滲溶液：早產兒經口、經胃、或經腸攝入滲透壓過高(>460mmol/L)的配方乳以及深壓較的高藥物如維生素E、氨茶鹼、消炎痛等於，大量液體由血管轉入腸腔，影響腸血流灌注而損傷腸黏膜，高滲乳及高滲溶液也可直接損傷未成熟的腸黏膜。
