1.控制傳染源 在流行季節，凡確診的患者應立即隔離至病後40天，或隔離至痙咳後30天。對接觸者應密切觀察至少3周，若有前驅症狀應及早抗生素治療。
2.切斷傳播途徑 由於百日咳桿菌對外界抵抗力較弱，無需消毒處理，但應保持室內通風，衣物在陽光下曝曬，對痰液及口鼻分泌物則應進行消毒處理。
3.提高人群免疫力 目前已用於預防接種的百日咳菌苗有全細胞菌苗和無細胞菌苗，全細胞菌苗為常規菌苗;即百日咳、白喉、破傷風(DTP)製劑，用量每0.5ml內含百日咳4個保護單位。3～6個月嬰兒進行基礎免疫，皮下0.5，1.0，1.0ml，共3次，每次間隔4周。流行期時1個月嬰兒即可接受疫苗，1～2歲時再加強肌內注射。DTP菌苗亦有人提倡正常嬰兒和兒童2月齡進行第1次，4月齡第2次，6月齡第3次，15個月第4次，4～6歲第5次。由於年長兒或成人免疫力降低仍可感染百日咳，7歲以後每10年進行1次。該菌苗對出生時有外傷史、過敏史、家族中有精神神經病史、本人有驚厥史、進行性神經系統疾病及存在急性感染時禁忌接種百日咳菌苗。一般接種後在局部注射處有疼痛，輕度或中等度發熱等症狀，極少者在接種後數日至數週後出現驚厥等腦部症狀。國內外近年來一直在研製百日咳新菌苗，現已報道無細胞菌苗含有淋巴細胞增多促進因子(LPF)與絲狀血凝素(FHA)中單一種抗原成分或全部，其效力似乎與DTP製劑相當，已在日本、瑞士進行了現場試驗，認為該疫苗安全、有效，但須深入系列研究證實。除此外，意大利研製出新型DNA重組百日咳菌苗，目前正進行Ⅱ期試驗，認為可能為百日咳提供安全、有效菌苗。我國於1985年後對無細胞百日咳菌苗進行了系統試驗，已獲得有效的百日咳菌苗製劑。
4.藥物預防 對嬰幼兒及體弱小兒，未經預防接種而與百日咳患者密切接觸者，可選用百日咳免疫球蛋白2.5ml肌內注射，或恢復期血清10～20ml肌內注射，5～7天重複注射1次，連續3次，可使其暫不發病。近來證實紅黴素對百日咳接觸者進行預防可降低百日咳的感染率，劑量30～50mg/kg體重，分4次口服，連服5～7天，有助於控制百日咳傳播。亦有人選用複方磺胺甲?唑，半歲內嬰兒可選用該藥乳劑5ml(含TMP40mg，SMZ200mg)，2次/d，連續7～10天。
