帕金森病的早期治療

　　帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又稱“震顫麻痺”，是一種多發生於中老年人的不可逆的進行性中樞神經系統變性疾病。主要是因為位於中腦部位“黑質”的細胞發生退變，當這些黑質神經元變性死亡至80％以上時，腦內一種重要的化學傳導物質--多巴胺合成嚴重減少，不能維持調節神經系統的正常功能，抑制另一種神經化學傳導物質--乙酰膽鹼的能力降低，而乙酰膽鹼的興奮作用相對增強，兩種化學物質作用失衡的結果導致震顫、肌僵直、運動遲緩與體位不穩等一系列症狀。目前帕金森病患者成為僅次於腦卒中、老年性痴呆，嚴重威脅老年人健康的第三大殺手。但人們對該病的認識卻嚴重不足，患者不能早期就醫且漏診、誤診情況突出，導致超過50％的帕金森病患者未得到及時有效治療，使病情加重，嚴重影響了療效。本文首先對帕金森病藥物治療做一綜述，在此基礎上提出帕金森病早期的治療策略。
　　1、帕金森病的藥物治療概況
　　對於帕金森病的治療，目前主要有藥物、外科手術、基因、腦細胞移植等方法，其中藥物治療是目前最為成熟、使用最多的治療手段。
　　臨床治療帕金森病的藥物至今發展到第四代，第一代為抗膽鹼能藥和金剛烷胺，通過抑制乙酰膽鹼作用，相應提高多巴胺效應，糾正多巴胺不平衡作用，這類藥對震顫效果好；但大於70歲患者慎用，有誘發老年性痴呆的可能；第二代為左旋多巴類，以補充腦內多巴胺遞質而達到治療效果，對震顫、僵直及運動減少效果均較好，但長期服用可出現一些併發症，即有學者稱之為“長期服藥綜合徵”；第三代為多巴胺受體的激動劑和增強劑，臨床上應用激動劑幾乎均作用於D2或D2/D3受體；第四代為單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑及兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑，MAO-B選擇性抑制劑最成功的是司來吉蘭，選擇安坦等藥物合用對於早期帕金森病效果好。COMT抑制劑則以恩他卡朋為代表。
　　近年來神經科學迅速發展，PD病因及發病機制在分子生物學、分子病理學、分子遺傳學等都取得了顯著的成績，一些像腺苷A2A受體拮抗劑等有前途的新型治療方法、各種新型製劑也不斷出現。
　　2、帕金森病早期治療策略
　　帕金森病是一種慢性進展性疾病，將伴隨病人終生。患者一旦確診，如不採取措施導致患者恐懼，將會加重患者的心理負擔。另外，早期的治療會影響病人晚期的藥物副作用。因此，選擇合適的治療方案對早期帕金森病患者的治療至關重要。
　　（1）非藥物治療
　　疾病早期若病情未對患者造成心理或生理影響，則應鼓勵患者堅持工作，參與社會活動和醫學體療，可暫緩用藥，進行非藥物治療。非藥物治療是對PD病人進行全方位治療的基礎，包括對病人及家屬的教育、建立幫助機構、病人情緒的調整、護理人員的培訓、功能鍛鍊、合理營養、家庭幫助以及給予病人更多的關愛。
　　（2）藥物治療
　　原則：PD的治療目的主要是延緩疾病的進展，控制疾病的症狀，提高病人的生存質量。帕金森病的藥物治療一般遵循以下原則：(1)一般認為對年輕、早期患者的治療目標是保持或恢復工作能力。(2)有研究表明：在最初看病18個月後，未治療的帕金森病患者，其健康狀況明顯受損害。因此，即使在沒有功能損害或者輕微損害的早期患者，如果治療確定有保護作用，無論藥物或者手術，應該優先儘快給予[3]。(3)PD的藥物治療屬於對症治療，並且在其應用初期多數都有一些副作用，消化道的症狀最常見，如噁心、嘔吐等。所以每一種抗PD藥物的應用要採取“滴定”的方法：即從小劑量開始，緩慢增加劑量，在可耐受的副作用的劑量範圍內，達到最佳的療效時便以該劑量維持治療。(4)依據病情個體化選擇抗帕金森病藥物，如靜止震顫選擇安坦抗膽鹼能藥物。(5)抗帕金森病的藥物不宜過多，也不宜突然停藥。
　　早期神經保護治療：神經保護治療可被定義為延緩或阻止神經元變性的一種干預，這種干預以防治黑質細胞死亡為目的。對新近診斷的早期PD病人，如果症狀輕微，沒有影響到功能，可以先不服藥，加強功能鍛鍊。在可能的情況下，服用一些神經保護劑。抗氧化劑輔酶Q10是目前比較肯定的神經保護劑，研究表明每天用320 mg-1200 mg,可能延緩病情進展。
　　DATATOP研究發現，B型單胺氧化酶抑制劑(MAO-BI)可改善PD的症狀，延緩左旋多巴的應用，並存在神經保護的潛在益處。Rasagiline是一種新型的選擇性不可逆的MAO-B抑制劑，對早、晚期PD病人症狀的改善均有療效。TEMPO試驗表明，Rasagiline有神經保護作用。因此，早期診斷的帕金森病患者可以使用MAO-BI。司來吉蘭也可能具有保護作用。
　　對症治療：迄今為止，最有效的藥物治療方法仍然是左旋多巴的替代治療，採用美國神經病學會2002年確定的帕金森治療原則並推薦的治療方案，被譽為PD藥物治療的“金標準”。自上個世紀60年代後期左旋多巴引入PD的治療，帕金森病患者的生活質量得到顯著改善，延長了患者壽命，降低了死亡率。
　　但在左旋多巴使用的過程中，發現左旋多巴對某些帕金森病症狀無效，而且理論上存在加速神經退化的毒性作用。在長期用藥2－5年後出現了療效減退以及遠期的副作用，如運動波動，包括劑末現象、開關現象和凍結現象；異動症包括雙相異動症和肌張力障礙等。無論如何，與左旋多巴時代之前相比，服用左旋多巴時帕金森病患者的死亡率和致殘率大大下降。問題在於，到目前為止，儘管受到遠期併發症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治療藥物。如何服用左旋多巴，獲得相對持續的多巴胺能刺激，減少藥物誘發的運動障礙的發生率是目前需要解決的問題。
　　多巴胺受體激動劑是目前公認的治療PD的有效藥物。有麥角類衍生物和非麥角類合成多巴胺受體激動藥兩大類。由於前者的副作用，如協良行導致的心臟瓣膜的纖維化，麥角類藥物目前已經不推薦使用。
　　儘管DA受體激動劑療效不及左旋多巴，但由於該類藥物能夠推遲左旋多巴的應用和可能存在的神經保護作用，減輕多巴藥物的運動併發症，並可能具有神經保護作用，因此在臨床上具有一定的優勢，現多傾向於作為一線藥物治療年齡小於65歲的早期患者，尤其是對40歲以前發病的年輕病人。目前推薦在帕金森病患者需進行症狀治療時首先選擇激動劑。許多研究證明，早期使用多巴胺受體激動劑可以阻止或延緩因多巴藥物治療帶來的運動症狀波動，因而被廣泛地應用於PD早期，由於麥角類多巴胺受體激動劑如培高利特及溴隱亭具有心臟瓣膜纖維化的副作用，現已不作為一線用藥。非麥角類的多巴胺受體激動劑如普拉克索及吡貝地爾已作為治療早期PD的最佳選擇。
　　多巴胺和多巴胺受體激動劑哪種藥物療效更好，近年來的爭論主要聚焦在所謂的左旋多巴神經毒性和多巴胺激動劑的神經細胞保護作用上，但至今沒有確切的結論。由於上述觀點多源於體外實驗的結果，因此對臨床治療沒有重大指導意義。左旋多巴具有毒性作用的觀點已基本被拋棄。
　　至於DA受體激動劑和左旋多巴製劑，先用哪種，要根據患者的情況綜合考慮。對年齡相對較小，病情較輕的患者可以考慮用DA受體激動劑，反之考慮用左旋多巴製劑。如果單獨用藥效果不好，可以考慮聯合用藥，而不應一味增加某一藥物的劑量。
　　抗膽鹼能藥物、金剛烷胺、司來吉蘭：這些藥物的臨床藥效較低、因此為非一線類藥物，特別是對一些老年人還有降低認知能力的副作用。抗膽鹼能製劑一般可用於PD的早期治療，尤其是當震顫為主要症狀時。有證據表明抗膽鹼能製劑治療震顫優於左旋多巴。由於病人對這些藥物的耐受性好，一些醫生首先選用它們來延遲應用其他多巴胺能藥物。
　　（3）藥物選擇
　　藥物選擇對早期帕金森病患者的治療至關重要。疾病早期若病情未對患者造成心理或生理影響，則應鼓勵患者堅持工作，參與社會活動和醫學體療，可暫緩用藥。但若患者認為疾病已經對他造成影響，則應開始藥物治療。年齡是應考慮的首要因素。
　　老年前期（65歲）患者，無智能減退，可有如下選擇：①多巴受體激動劑；②司來吉蘭＋維生素E；③金剛烷胺和/或抗膽鹼能藥，在震顫明顯者，而其它抗帕金森病藥物不佳時選用抗膽鹼能藥；④複方多巴＋兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑（COMTI）；⑤複方多巴：一般在前3種治療方案效果不佳時加用。但某些患者，有認知功能減退，或因特殊工作之需，需要運動症狀獲得顯著改善，則可作為首選。至於多巴受體激動劑和左旋多巴製劑，先用哪種，要根據患者的情況綜合考慮。對年齡相對較小，病情較輕的患者可以考慮用多巴受體激動劑，反之考慮用左旋多巴製劑。如果單獨用藥效果不好，可以考慮聯合用藥，而不應一味增加某一藥物的劑量。
　　老年期（R65歲）患者，或伴有智能減退者：複方多巴，必要時可加用多巴受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑（MAO-BI）或COMTI，苯海索儘量不用，尤其是老年男性患者，除非有嚴重震顫明顯影響患者的日常生活能力。
　　3、結語
　　綜上所述，帕金森病的治療沒有絕對的固定模式，因為不同患者之間的臨床症狀可有所不同，有些以震顫型為主，而有些可以少動一強直型為主；不同患者對抗帕金森病藥物治療的敏感性也存在差異，同一患者在不同病情階段對藥物治療的需求也不一樣。
　　總之，帕金森病最重要的治療原則是遵循個體化治療。基於科學合理的方案，不僅要能有效改善症狀，而且能減緩病程的進展。所選擇治療方案必須符合病人的特殊要求。因此，藥物治療強調個體化治療和聯合用藥，以提高患者的生存率和生活質量。