濾泡淋巴瘤佔非霍傑金淋巴瘤發病率第二位，臨床上疾病發展呈惰性，主要表現為無痛性淋巴結腫大。預後因素包括濾泡淋巴瘤國際預後指數(FLIPI)、腫瘤組織免疫微環境。免疫化療已成為濾泡淋巴瘤的一線治療，濾泡淋巴瘤一經診斷即應開始治療，觀察等待策略僅限於少數選擇病例。造血幹細胞移植適用於復發難治病例。
濾泡淋巴瘤(FL)發病率在非何淋巴瘤佔第二位，WHO統計濾泡淋巴瘤佔非何淋巴瘤22.1％，我國FL較歐美國家略低。t(14;18)(q32;q21)是FL特徵，形成IgH-BCL2基因重排。確診時多數病人為Ⅲ-Ⅳ期，臨床上常常表現惰性，對常規化療反應敏感，但易復發，為不可治癒性疾病，隨疾病進展復發間隔越來越短。部分病人可出現組織學轉化，表現為在疾病復發後淋巴結活檢可見瀰漫大細胞浸潤，臨床表現侵襲淋巴瘤特徵，常常預後較差。CD20單克隆抗體的出現改善了濾泡淋巴瘤的預後，目前免疫化療已成為濾泡淋巴瘤的一線治療。
一、臨床特點：
1、淋巴結腫大：是濾泡淋巴瘤最常見初發表現，並且往往是僅有的表現。常表現為頸部、腋下、腹股溝無痛性淋巴結腫大，可單發或成串，質地較硬，活動性差。此外輔助檢查可以發現縱隔、腹膜後、腹腔淋巴結腫大。頸部、縱隔巨大淋巴結可壓迫血管、氣管導致呼吸困難，面部頸部腫脹。一般原發縱隔FL或單一累及脾臟腫大FL少見。
2、B症狀：多見於進展期、瘤負荷較大患者。表現為體重下降、發熱、夜間盜汗及皮膚搔癢。
3、相應終末器官受累表現：原發結外受累少見。依淋巴瘤累及部位的不同，可出現上腔靜脈阻塞綜合徵、胸腔積液、心包積液、腹腔積液、吞嚥困難、腸梗阻及下肢水腫等。50-60％患者有骨髓受累。
4、其他表現：大細胞轉化進展患者腫瘤可迅速增大，出現局部疼痛，血清乳酸脫氫酶升高，可伴有貧血和低蛋白血癥。
5、少見臨床類型：
（1）原發胃腸道濾泡淋巴瘤：主要發生在十二指腸和小腸，常見表現為腹部發作性絞痛及腹部包塊，嚴重者可有腸梗阻表現。部分病人還可出現消化不良和體重下降。基因研究發現除IgH/BCL2重排外，還發現部分病人具有粘膜相關淋巴瘤的特徵性基因VH4，臨床過程也相似，提示十二指腸濾泡淋巴瘤與粘膜相關淋巴瘤可能具有相同的病因。
（2）原發性皮膚濾泡中心細胞淋巴瘤：男性多見，發病中位年齡60歲。病變僅侷限於皮膚，表現為侷限性丘疹、結節或腫塊。雖然形態學、生長方式類似濾泡淋巴瘤，但與繼發性皮膚濾泡淋巴瘤相比BCL2表達僅57％，而繼發者為100％；t在原發者僅31％，而繼發者77％；預後相對良好。
（3）原位侷限性濾泡淋巴瘤：Cong等對900例診斷濾泡反應增生的淋巴結進行免疫組化分析，發現23例局灶性濾泡BCL-2強陽性，而周圍其他濾泡則多為陰性；與同一淋巴結中BCL-2（-）濾泡相比，受累濾泡表達CD10以及低增生率（MIB1），選擇受累濾泡檢測發現有IgH/BCL-2基因重排。臨床隨訪13例（2-96月，中位15.5月）有3例分別於3月、13月、72月後確診FL。Roulland在健康人外周血單個核細胞也發現少量BCL-2（+）細胞，對於這些無症狀異常改變的意義及治療選擇尚待進一步研究。
二、預後影響因素
1、濾泡淋巴瘤國際預後指數(FLIPI)(5)：根據5項單一獨立危險因子：Hb＜12g/dl,LDH＞正常上限,Ann Arbor臨床分期Ⅲ-Ⅳ期,受累淋巴結區＞4個以及年齡＞60歲，將FL分為低危、中危和高危。
2、腫瘤免疫反應特徵：
（1）淋巴瘤相關巨噬細胞數量：腫瘤組織巨噬細胞增多提示FL患者預後不良。正常人巨噬細胞除參與正常免疫功能外，還介導組織修復並通過上皮遷移、塑型及血管生成在癒合過程起關鍵作用，而這一正常功能可能被腫瘤組織利用而促使腫瘤進展和轉移。Farinha等對一組接受聯合化療（BP-VACOP）FL患者治療前病理進行分析，腫瘤組織CD68+細胞＜15/高倍視野具有較長生存期（PFS 7.06m; OS16.3m），CD68+細胞＞15/高倍視野生存期短(PFS1.69m;OS5.0m)。基因表達譜研究也發現與巨噬細胞相關的基因表達增高是濾泡淋巴瘤預後不良的標誌。
（2）淋巴瘤相關T淋巴細胞數量：T細胞增加的患者常預後良好。腫瘤組織中T細胞數量對限制疾病進展有影響，尤其是調節性T細胞，＜5％患者更容易發生難治耐藥，而向瀰漫大B細胞淋巴瘤轉化的患者T細胞含量最低（8，9）。
（3）肥大細胞數量：Taskinen(10)等發現在接受CD20單抗聯合化療的患者，腫瘤組織中肥大細胞數增加者預後不良，肥大細胞數多的患者4年無病生存僅34％，而肥大細胞數量低的患者為74％（P=0.002）。腫瘤相關巨噬細胞數量僅對低肥大細胞組預後有影響。
三、濾泡淋巴瘤的治療
1、治療的指徵：由於濾泡淋巴瘤生長緩慢呈惰性，自然病程較長，單純化療無法治癒，在早期研究中對於非進展期患者放化療未能延長病人生存期，故何種病人應給予治療、何時開始治療一直是臨床上爭論的問題。NCI隨機臨床試驗比較了聯合化療和觀察等待對生存期的影響，結果兩組間無統計學差異；GELF研究隨機比較了化療、觀察等待和干擾素的療效，結果未發現顯著生存差異。英國BCLI研究也得到相似的結果。這些臨床研究均完成於利妥昔單抗（CD20單克隆抗體）進入臨床以前，隨著利妥昔單抗的大量臨床應用，越來越多的病人達到臨床和分子學完全緩解（臨床治癒），挑戰傳統的觀察等待觀念。目前對於濾泡淋巴瘤傾向於確診後即給予免疫化療±局部照射，爭取早期達到臨床治癒。
2、早期濾泡淋巴瘤：對於Ⅰ、Ⅱ期患者採用局部放療一直是公認的首選治療方案。目前尚無隨機臨床試驗比較局部放療和放療聯合化療或單純化療的差別。對於有條件的病人可以採用單純免疫化療或同時聯合局部放療。
3、晚期濾泡淋巴瘤：對於伴有巨大腫塊或腹腔病變的Ⅱ期患者和Ⅲ期、Ⅳ期患者首選一線治療是免疫化療。多項隨機臨床試驗證實利妥昔單抗（CD20單抗）聯合化療明顯延長濾泡淋巴瘤患者無病生存期和總生存期。Schulz等（14）薈萃分析包括1480例FL，結果顯示接受免疫化療患者無論是總有效率、完全緩解率、無事件生存、無病生存及總生存均優於單純化療。常用方案R-CHOP 6-8週期，也可採用去除蒽環類藥物方案（R-CVP）或福達拉賓為基礎的方案（R-FC/FND）。
免疫放療（RIT）是在CD20單抗上接合放射性核素131I（Bexxar）或90Y（Zevalin），選擇性殺傷CD20陽性淋巴瘤細胞。FIT（15）研究探討濾泡淋巴瘤接受6程CHOP方案治療後一線給與RIT的療效，共入組414例，中位隨訪2.9年，中位無進展生存Zevalin組為37月，對照組僅13.5月(P＜0.0001)；其中化療後PR患者應用Zevalin的PFS29.7月，對照組6.3月(P＜0.0001)，CR者Zevalin組54.6月，對照組29.9月(P=0.01)。提示免疫化療對於清除殘留病變、增加治癒率具有重要意義。此外免疫放療還可作為造血幹細胞移植前的預處理，增強對腫瘤細胞的定向清除。
4、緩解後維持治療：由於濾泡淋巴瘤緩解後具有較高的複發率，緩解後維持治療一直是臨床上探討的問題。早期研究顯示維持化療或干擾素維持治療可延長緩解時間或無病生存期，但均未延長總生存期，且不良反應增加，維持化療還可能增加繼發腫瘤的危險。SAKK35/98研究探討了利妥昔單抗單藥誘導治療4程後繼續給與利妥昔單抗維持對生存期的影響，其無事件生存（23.2月vs 11.8月）、持續緩解時間（初治：未達中位時間 vs 20.4月；復治：24.7月 vs 12.7月）均獲明顯改善，但尚未見到對總生存期的影響。利妥昔單抗維持治療與無維持治療復發後再次接受利妥昔單抗治療的患者相比，雖然PFS延長（31.7月vs 7.4月），但OS無差別。以上結果提示單純化療、單純利妥昔單抗維持治療僅延緩了復發，並未達到清除疾病的目的。為探討增加治療強度或化療與免疫治療聯合應用後維持治療是否能增加治癒率，EORTC20891研究探討了復發濾泡淋巴瘤患者R-CHOP6程誘導治療後利妥昔單抗維持治療對生存率的影響，結果不僅無病生存增加，總生存率也明顯改善（3yOS 85.1％ vs 77.1％，P=0.0111），提示免疫化療後利妥昔單抗維持治療能延長難治復發濾泡淋巴瘤患者生存期。對985例可評價病人薈萃分析顯示利妥昔單抗維持治療與對照相比可明顯延長總體生存率，其中主要復發難治病例受益，而初治患者受益不顯著。
5、造血幹細胞移植：自體造血幹細胞移植已廣泛應用於臨床，但對於濾泡淋巴瘤未顯示出優勢。GELF-94研究顯示CHOP化療後自體造血幹細胞移植
與單純化療加干擾素相比無進展生存和總生存率無差別。EBMT回顧性分析693例濾泡淋巴瘤自體造血幹細胞移植長期隨訪結果，在移植後中位時間1.5年有54％患者復發，5年、10年無進展生存分別為44％、31％。因此自體造血幹細胞移植不推薦作為濾泡淋巴瘤一線治療，僅限於復發難治病例。
清髓性異基因造血幹細胞移植具有移植物抗淋巴瘤效應，使複發率明顯降低，但這一作用對生存期的影響被移植相關死亡增加所抵消，Besien等比較了異基因造血幹細胞移植和自體造血幹細胞移植治療濾泡淋巴瘤的結果發現雖然異基因造血幹細胞移植5年DFS達45％，而自體造血幹細胞移植僅31％，但異基因幹細胞移植的移植相關死亡達30％，而自體幹細胞移植僅為8％，其低複發率並未轉化成高生存率（Allo-SCT 51％，Auto-SCT 55％）。故異基因造血幹細胞移植不適用於濾泡淋巴瘤常規一線治療，僅可作為臨床試驗治療難治耐藥病例。
減低強度預處理方案異基因造血幹細胞移植在濾泡淋巴瘤顯示較好療效，Khouri等最初採用非清髓方案治療20例FL患者，2年生存率80％，從而引發了對RIC-Allo-SCT治療FL研究的興趣，此後8年共完成47例非清髓移植，5年PFS83％，OS85％。Vigouroux等報告73例RIC-AlloSCT治療低度惡性淋巴瘤，3年EFS51％，OS56％。不同預處理方案及強度的選擇、病人的選擇、以及RIC-AlloSCT在濾泡淋巴瘤治療中的地位尚需進一步大規模臨床研究。
四、結論
濾泡淋巴瘤特徵性改變是t（q32;q21), 形成IgH/BCL2基因重排，臨床表現呈惰性。臨床上判定預後除濾泡淋巴瘤國際預後指數(FLIPI)外，病理腫瘤組織免疫環境特徵對預後判定有重要價值，巨噬細胞和肥大細胞浸潤常是預後不良的標誌；而輔助性T細胞增多則反映預後良好。CD20單克隆抗體的出現改變了濾泡淋巴瘤治療的面貌，免疫化療已成為濾泡淋巴瘤的一線治療，從而濾泡淋巴瘤也不再是不可治癒性疾病。鑑於此濾泡淋巴瘤一經診斷即應開始治療，觀察等待策略僅限於少數選擇病例。復發患者免疫化療誘導後利妥昔單抗375mg/m2，每2-3個月一次，或每週一次連用4周，每半年一程，連續2年維持治療能顯著延長病人生存期，並有可能提高臨床治癒機會。CD20單抗接合放射性核素（免疫放療）增加了濾泡淋巴瘤治癒的機會，其與化療或幹細胞移植聯合應用將使更多的病人獲益。造血幹細胞移植不適用於濾泡淋巴瘤的一線治療，僅用於復發難治病例解救治療，非清髓性異基因造血幹細胞移植是進一步研究的熱點，其在濾泡淋巴瘤治療中的地位尚待進一步研究。
