HSV主要經過皮膚、粘膜或破損處進入人體內，首先在表皮或真皮細胞內複製。不論有無臨床症狀，病毒在局部充分複製後感染感覺神經或自主神經未稍。病毒沿神經軸索進入神經節內的神經細胞中。動物實驗發現，從皮膚粘膜接種HSV到神經節內的神經細胞發現病毒，大約2天時間，可見其感染速度相當快。
HSV-1通常由呼吸道、消化道及皮膚粘膜密切接觸感染。所以HSV-1常潛伏在三叉神經根和頸上神經節內。故臨床所見主要是顏面部位的皰疹，HSV-2主要因性行為傳播，生殖器接觸而感染，所以HSV-2則常潛伏在骶神經節內，故臨床主要表現為生殖器皰疹。患者血清學均為陽性，可終生有泌尿生殖道HSV間歇性活動。
感染最初階段，病毒先在神經節及與之相接觸的神經組織內複製，然後通過感覺神經到達其未稍而使與之相關的皮膚、粘膜表面發生皮損。病毒從外周感覺神經擴散到皮膚、粘膜，這一情況，可以解釋表皮大面積受感染和遠離原發部位新病損發生的原因。原發性HSV感染病人常有這些特點，而且從遠離接種部位的神經組織中發現病毒。初次發病臨床症狀消退後，在神經內不再分離到感染性病毒。在細胞表面也檢不出病毒蛋白。各種刺激因素，如免疫抑制、勞累、感染、精神創傷以及皮膚神經節創傷等都可引起病毒復活。
原發感染緩解後，神經節中找不到感染的病毒和病毒結構蛋白，潛伏感染神經細胞中的病毒基因組和顯性感染不同，前者HSV的DNA是環狀的，在潛伏感染的小鼠神經細胞核內和人的三叉神經節中檢出的RNA轉錄物中可與編碼早期基因ICPO的區域雜交，此RNA是編碼ICPO的DNA互補鏈轉錄來的。此“反義”RNA可能參與維持神經內潛伏感染但不參與建立潛伏感染，維持潛伏感染的機制不清楚，似乎潛伏感染的細胞僅有HSV蛋白質的部分轉錄。
