引起肝硬化的原因很多，在中國，病毒性肝炎最常見，在北美和西歐，酒精中毒最常見。病因簡要劃分如下：
1.病毒性肝炎炎症：病毒性乙型肝炎和病毒性丙型肝炎都可以發展成肝硬化，稱為肝炎後肝硬化。急性或亞急性肝炎伴有大量肝細胞壞死和纖維化，可直接演變成肝硬化，特別是在慢性活動性肝炎中；甲型肝炎通常不會引起肝硬化。
2.慢性酒精中毒：酒精性肝硬化在歐洲和美國約佔所有肝硬化的50%至90%，而在中國則相對罕見。
3.化學毒物或藥物：許多化學毒物或藥物會損害肝臟。長期或反覆接觸工業毒物，如四氯化碳、砷、氯仿，或使用異煙肼、甲基多巴、四環素、氨甲基碟呤等藥物，可產生中毒或藥物性肝炎和慢性活動性肝炎，進而發展為大結節或小結節性肝硬化。
4.營養不良：單純的營養不良，特別是蛋白質、抗脂肝因子和B族維生素的缺乏，可引起脂肪肝，導致肝細胞壞死、變性直至肝硬化。同時有營養不良會降低肝細胞對致病因素的抵抗力，成為肝硬化的間接原因。
5.肝臟瘀血：各種病因引起的慢性充血性心力衰竭、慢性縮窄性心包炎和肝靜脈阻塞綜合徵，可引起肝臟長期瘀血缺氧，導致肝小葉中心區的肝細胞壞死、萎縮和消失，網狀支架塌陷和星狀纖維化，稱為瘀血性肝硬化。
6.遺傳性和代謝性疾病：由遺傳性和代謝性疾病的肝臟病變逐漸發展起來的肝硬化稱為代謝性肝硬化。
7.無法解釋的：所謂無法解釋的肝硬化很可能不是一種特定的類型，而是由於病史不明和組織病理學鑑定困難而無法確定其原因。其中一些病例可能與隱源性黃疸有關。
8.慢性膽汁淤積：可引起膽汁性肝硬化，其中有兩種類型，一種是原發性膽汁性肝硬化（由於肝內膽管的阻塞）；另一種是繼發性膽汁性肝硬化（由於肝外膽管的阻塞）。在成年人中，梗阻大多是由於膽結石、狹窄、癌症和慢性胰腺炎。
9.感染： 新生兒梅毒可能引起肝硬化。血吸蟲卵可能引起門靜脈區域的纖維組織增生，有肝硬化者可能與其他病原體有關。瘧疾不會引起肝硬化；如果有營養不良和病毒性肝炎及毒性因素可能導致肝硬化。
10.免疫紊亂：狼瘡樣肝炎引起的肝硬化。
甚麼是肝纖維化？
肝纖維化是引起肝功能異常和影響慢性肝病預後的重要因素，也是慢性肝病發展到肝硬化的必經階段。其病理特徵為匯合區大量纖維組織增生，但無假小球和再生結節形成，可逆轉為正常。
在免疫病理學上，肝纖維化分為：
1.被動性纖維化：廣泛的肝細胞壞死，壞死後出現繼發性瘢痕塌陷，並在肝臟中形成結締組織增生。
2.活動性纖維化：肝臟出現以淋巴細胞為主的細胞浸潤，持續、反覆發生，結締組織逐漸延伸並分割肝小葉。
