本病應與其他結締組織病，細菌或病毒感染性疾病，組織細胞增生症X，惡性網狀內皮細胞增多症，血小板減少症，溶血性貧血，各種類型的腎臟病，肝炎，心肌-心包炎，神經系統疾病相鑑別。尤須與類狼瘡綜合徵、新生兒紅斑狼瘡綜合徵鑑別。
1、類狼瘡綜合徵
其中最常見者為藥物引起的系統性紅斑狼瘡。本綜合徵可見類似SLE的一些症狀、體徵，及實驗室檢查結果，有時難以區別。以下一些情況有助於鑑別：服用有關藥物史，性別差異不明顯，臨床症狀輕，內臟受累，腎臟病變，蝶形紅斑、口腔潰瘍、脫髮，以及白細胞、血小板減少，低補體血癥均少見，抗Sm抗體和抗n- DNA(FARR)抗體陰性。最主要的特點是停藥後臨床症狀和實驗室徵象消失，再用藥時復現。有時抗核抗體存在時間較長，一般預後良好。
2、新生兒紅斑狼瘡綜合徵
本病見於6個月以下嬰兒。患兒母親中多數患SLE或其他結締組織病，血清中存在RO抗原(乾燥綜合徵A抗原)及La抗原(乾燥綜合徵B抗原)。患兒生後即有症狀，主要表現為先天性傳導阻滯、狼瘡樣皮炎、自身溶血性貧血，體內RO及La抗原陽性。此外，常伴先天性心臟病，各種缺損及心內膜彈力纖維增生症，白細胞及血小板減少。皮損的典型表現為鱗屑狀和環形紅斑，見於暴露部，即頭頂、頸及眼瞼處，似為盤狀紅斑。本病為自限性疾病，血液異常多在6周內好轉，皮損可於6個月內消失。除伴心臟病患兒外，一般預後良好。有報道青春期可成為SLE者，原因尚不清楚。
3、皮膚型紅斑狼瘡的鑑別
發生於面部的ACLE和DLE需與脂溢性皮炎鑑別，後者除與前者一樣有紅斑性皮損外，還伴有毛孔粗大、皮膚呈油性，皮損還可發生於鼻尖，而LE性皮損一般不累及鼻尖;播散性DLE需與多中心網狀組織細胞增生症鑑別，後者關節症狀明顯，且可導致畸形，皮損以丘疹、結節為主，組織病理示網狀組織細胞肉芽腫;SCLE還需與尋常性銀屑病鑑別;CCLE中的凍瘡樣狼瘡還需與凍瘡、多形紅斑鑑別。
4、系統性紅斑狼瘡的鑑別
(1)臨床症狀的鑑別：
①關節炎：臨床上常將SLE特有的指關節半脫位和攣縮(Jaccord綜合徵)與類風溼關節炎的手畸形混淆，兩者在外觀上較難區別，但後者的X線顯示腕骨相互堆積，骨質脫鈣，掌指關節和近端指間關節間隙消失;損害侷限於小關節，全身症狀輕或無;血清學檢查也有助於鑑別。
②漿膜炎：SLE往往表現為多漿膜炎(心包、胸膜)，即使單純性胸膜炎也以雙側為多;感染引起的漿膜炎多為單漿膜炎(心包炎或胸膜炎);腫瘤性胸膜炎與感染性胸膜炎都以單側為多，可伴有疼痛，穿刺檢查腫瘤性積液可呈血性，還可找見腫瘤細胞，感染性可從穿刺液中培養出致病菌;低蛋白血癥引起的多漿膜腔積液都見於疾病後期，不難鑑別。
③急腹症：狼瘡性腹膜炎和狼瘡性腸繫膜血管炎可酷似腹膜炎，與外科急腹症較難區別，會誤行剖腹探查術。對育齡期女性出現高熱、皮疹或關節痛、外周血白細胞不升高或降低的急腹症患者都應排除是否為狼瘡性腹膜炎或狼瘡性腸繫膜血管炎。
④全血細胞減少：組織細胞增生症中的“噬血細胞綜合徵”和“組織細胞吞噬性脂膜炎”都可有類似於SLE的突然起病、高熱、血管炎樣皮損、出血傾向和全血細胞減少，但這兩種疾病都還有纖維蛋白原的嚴重降低，骨髓和皮膚病理、血清學檢查可資鑑別。
(2)免疫學檢查的鑑別：IFANA是診斷SLE的重要免疫學依據之一。但ANA並非僅出現在SLE等結締組織病中，在老年人、感染性和腫瘤性疾病中也可出現ANA。如慢性活動性肝炎的患者除ANA陽性外還可出現關節痛、血細胞減少、皮疹與口腔潰瘍、蛋白尿以及低蛋白血癥引起的漿膜腔積液，完全符合 SLE的診斷要求，但ANA滴度很少會>1∶64;近來有報道細小病毒19感染會出現典型的SLE表現(高熱、蝶形紅斑、關節炎、蛋白尿、漿膜炎等多臟器損害和ANA等自身抗體高滴度陽性)，按SLE治療後較快恢復。
