高泌乳素血癥和泌乳素瘤

　　高泌乳素血癥（Hyperprolactinemia, HPL）是指各種原因引起血清泌乳素(Prolactin,PRL)水平持續顯著高於正常值，並出現以性腺功能減低、泌乳與不育為主要表現的病症；是最常見的下丘腦－垂體軸（HPA）異常的內分泌系統疾病,女性多見，育齡婦女HPL的發生率高達5％~17％。PRL是應激激素，正常人水平不恆定,其血清水平在各種生理情況及各種應激時變化甚大，可以說是腺垂體激素中影響因素最多、血清水平波動最大的激素。PRL受下丘腦產生的多巴胺（DA）的張力性抑制，故其釋放呈脈衝性,與其他腺垂體激素一樣，有晝夜節律，入睡後逐漸升高，覺醒前1h左右達高峰，醒後漸漸下降，下午2點降至一天中谷值, 所以白天分泌低於夜間。
　　用標記免疫分析測定PRL正常值：女性為1～25μg/L ，男性1～20μg/L，不同的實驗室略有差別。
　　[病因與發病機制]
　　病因
　　PRL分泌受下丘腦PRL釋放因子(PRF)和PRL釋放抑制因子(PIF)調節，正常時下丘腦弓狀核結節漏斗部肽能神經元釋放的DA是一種PIF，張力性抑制調節佔優勢。任何干擾下丘腦DA合成與DA由垂體門脈系統向垂體輸送，以及DA與PRL細胞DA受體(D2)的結合（此種特異結合可抑制PRL的分泌與釋放）的種種因素均可減弱抑制性調節而引起HPL，此種原因可歸之為生理性、病理性 、藥理性和特發性四類。
　　(一) 生理性 多生理因素可以引起PRL短暫升高：排卵期和妊娠時升高的雌激素水平抑制DA對PRL細胞的效應，妊娠後期再度增高的雌激素水平促使PRL細胞分泌大量PRL（可高於正常10倍以上），從而催乳；乳頭刺激（哺乳期）直接促使垂體PRL分泌；此外，過度體力運動、低血糖、睡眠後期、精神創傷、嬰兒出生後2~3月等均可使PRL生理性升高，常為輕度升高(<100μg/L)，呈波動性下降。
　　（二）藥理性 增強PRF或拮抗PIF的物質可減弱DA的張力抑制，如雌激素（包括避藥藥，尤長期使用)、TRH與血管活性腸肽（VIP）；各種DA拮抗劑如酚噻嗪類(如氯丙嗪、奮乃靜)；丁酰苯類(如氟哌啶醇)等抗精神藥；三環類(如丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、氯哌氧卓)與單胺氧化酶抑制劑(如苯乙肼)等抗抑鬱藥；西咪替丁等H2受體阻斷製劑靜脈用藥；維拉帕米、甲基多巴、利血平等心血管藥，甘草、甲氧氯普胺與舒必利、阿片製劑以及某些尚不為人熟知的新藥均可通過拮抗PIF與增強PRF或在DA受體水平加強DA類作用而促進PRL分泌。
　　（三）病理性 主要是各種引起HPA功能紊亂的疾病，包括下丘腦和垂體疾病如泌乳素瘤、GH瘤、ATCH瘤、空蝶鞍綜合徵、垂體柄病變等、顱咽管瘤、腦脊髓輻射，原發性甲狀腺功能減退，以及一些非內分泌疾病，如足以引起傳入神經興奮的胸壁病變與脊索疾病，慢性腎功能衰竭，嚴重肝病等。臨床上在做出病理性HPL診斷時必須除外引起PRL增高的其它原因。部分病人伴月經紊亂而PRL常>100ug/L，病程較長而臨床症狀不明顯的病人，需警惕“潛隱性微PRL瘤(Microprolactinomas)”可能，隨訪可發現PRL升高，影象學複查出現陽性變化。
　　（四）特發性與巨高泌乳素血癥  凡不屬於上述四類而原因未明者,其中經數年隨訪並無臨床症狀和影像學證據有可能為“特發性HPL”；部分病例可能為“巨泌乳素血癥”（Macroprolactinemia）。人體血清中PRL存在多種形式，大量存在的是“小PRL”（little PRL）其分子量為23 kDa，實際上是PRL 單體;並有少量 “大PRL”（big PRL）存在，分子量50--60 kDa，而10~26％HPL可為“大-大PRL”或“巨高泌乳素”（big big or macroprolactin），其分子量為150--170 kDa。巨泌乳素是由PRL單體與自身抗體形成的一種高分子量“PRL-IgG免疫複合物”，其腎清除減少而在血中積聚形成巨泌乳素血癥。這種複合物無PRL的生理活性，所以實際上是一種“假高泌乳素血癥”。在臨床上往往造成誤診和處理不當。當PRL水平增高而臨床症狀缺如(或不典型)，懷疑巨泌乳素血癥時，可同時測定聚乙醇處理前後的病人血清PRL水平，巨泌乳素血癥標本經此處理後PRL水平下降達40％。病人並無其他自身免疫表現，ANA、TPOab、TGab等自身抗體正常，但CD5+淋巴細胞明顯增高。日本學者用凝膠親和層析和SDS-PAGE發現一種抗PRL的IgG,，後者可以和PRL單體結合形成巨PRL。
　　發病機制
　　藥理性機制已見上述。病理性HPL發病機制可有下述數種：①下丘腦PIF不足或下達至垂體受阻，使垂體PRL細胞所受的正常性抑制性調節解除，見於下丘腦或垂體病變，常伴全腺垂體功能減退或垂體柄由於外傷或手術而受損。在原發性甲狀腺功能減低時TRH（作為PRF）可顯著增高而消除DA對PRL的抑制；②PRL細胞單克隆株自主性高分泌，如PRL瘤以及 “內分泌伴癌綜合徵”，但其分泌無脈衝性，正常的睡眠醒覺週期、雌激素誘導等週期模式消失；③傳入神經增強的刺激可加強PIF作用，見於各類胸壁炎症性、創傷性及腫瘤性疾病，以及脊索病變；④PRL腎臟降解受損(見於腎衰)，或肝性腦病時假神經遞質形成，從而PIF作用減弱(見於嚴重肝病)。
　　臨床表現
　　(一)溢乳、閉經/性腺功能減退與不育：HPL不管其病因如何，在育齡婦女均可有溢乳、閉經（或少經）與不育。據統計，約1/3閉經病例是HPL，閉經伴溢乳的患者中，HPL高達70％，無排卵婦女15％為HPL，伴溢乳的無排卵者43％為HPL。高水平PRL可抑制卵巢顆粒細胞產生孕激素，也促使下丘腦DA代償性增加(特別是PRL瘤患者)而抑制LRH和LH而抑制排卵。臨床上輕度非持續性高PRL水平(PRL常<100μg/L)患者可因LRH的不同程度受抑，雖有正常月經週期但無排卵；也可因黃體發育不良（黃體期短）而月經頻繁(常無排卵，僅偶有排卵)。隨著PRL水平的顯著升高，可競爭抑制GnH與卵巢GnH受體的結合出現月經稀少與閉經。PRL瘤患者90％有溢乳，雙側或單側，多為擠壓性溢乳，可為暫時或間歇性，少數量多自發溢出，乳汁呈白色或黃色。溢乳與閉經常是本症的主要表現和女性患者就診的原因。溢乳需與乳腺管內乳頭狀瘤或癌所產生的乳頭溢液鑑別。血PRL升高伴閉經但無溢乳者，則需考慮全腺垂體功能減低或長期缺乏E2。垂體PRL瘤引起的HPL本身即可引起血清E2低下，並可有相應症狀。少數(5％～7％)的PRL瘤患者可表現為原發性閉經、伴有血清去氫異雄酮增高，此類病人可有多毛症、水滯留、體重增加、焦慮與抑鬱。其中60％病人有性慾減退或消失。
　　男性病人常有血清睪酮可降低，精子數減低或消失而致不育，常有性慾減退或消失，可有不同程度的勃起功能障礙，常為病人與醫生所忽略。1/3病例男性病人可有少量擠壓性溢乳。
　　青少年起病者可青春期延遲，如為大腺瘤則可影響生長。
　　（二）骨質疏鬆不論男性或女性，HPL可使骨密度進行性減少，以致骨質疏鬆，可隨PRL與性激素水平正常而好轉。
　　(三)垂體大腺瘤引起的佔位徵群(參見垂體瘤)。
　　(四)相關的原發病症狀與體徵。
　　診斷
　　(一)病史和體檢：注意有關的特殊症狀，如育齡女性出現閉經、溢乳、不育三聯症，青壯男性出現性腺功能減退、勃起功能障礙和溢乳等，並需詳細瞭解病人的月經史、生育史、哺乳史、藥物服用史，以及神經系統症狀（有無頭痛、視力和視視野改變）和疾病史；亦要注意除外生理性、藥理性因素，以及其他現患病與高泌乳素血癥的關係。體檢要重點注意視野、視力、乳腺（是否有白色乳汁溢出，乳汁介於初乳與哺乳時乳汁之間，有時需擠壓後才有乳汁溢出，少數患者可為單側性）以及胸壁，男性性腺等變化。
　　（二）內分泌學檢查
　　(1)血清PRL測定及PRL動態試驗  非泌乳素瘤所致的HPL，PRL很少＞100μg/L,PRL>100μg/L者PRL瘤可能性很大，PRL瘤越大，則PRL水平越高，＞200nμg/L者，常為大腺瘤(＞10ｍｍ)。輕度PRL增高(＜60μg/L)可能為應激或脈衝分泌峰值，為避免應激，可連續3天採血或同一天連續3次採血，每次相隔1小時，如此3次血清測定值可除外脈衝峰值，有利於判斷。興奮PRL分泌的藥物，如TRH、甲氧氯普胺、氯丙嗪、西咪替丁、精氨酸，或抑制PRL分泌的藥物，如左旋多巴、溴隱停等，可選擇性地用以觀察PRL的動態變化，PRL瘤對上述興奮劑與抑制劑無明顯反應或反應減弱，有助於鑑別特發性HPL、GH、ACTH瘤與PRL瘤，但對特發性HPL（見下文）其鑑別價值不大。
　　(2) 其它內分泌功能檢查  甲狀腺功能測定、促性腺激素與E2和睪酮測定、GH與ACTH測定、DHEA測定等，在不同情況應選擇進行，以助病因與病情判斷。
　　(三)影像學檢查  MRI 或CT檢查以瞭解下丘腦或垂體的病變。參見下文“PRL瘤”，以及“垂體瘤”。
　　治療
　　針對不同病因制定不同治療措施：1.原發性甲狀腺功能減退者需用L－甲狀腺素替代治療；異源HPL應針對原發癌腫；2. 藥源性者停用相關藥物；3.HPL且有性腺功能減退達1～2年，而影像學檢查未能作出肯定垂體病變診斷者可應用溴隱亭等治療以抑制PRL分泌與恢復性腺功能；4.垂體腫瘤治療參見相關章節，PRL瘤治療見下文。垂體大腺瘤患者常可引起垂體前葉功能減退，需於相應激素類製劑作替代治療；5 其他：女病人疑PRL瘤者，禁用雌激素以免PRL瘤長大；口服避孕藥後出現的高泌乳素血癥如停藥後仍然有臨床症狀，可使用促性腺素或氯底酚治療，促使下丘腦- 垂體-卵巢軸生理功能的完全恢復；產後泌乳伴閉經，而PRL有所增高者，可應用口服避孕藥(按避孕用量，但不宜久服，以免口服避孕藥本身的PRL釋放作用) 與維生素B6口服(200～600mg/d) （後者為多巴胺脫羧酶輔酶，可使下丘腦肽能神經元多巴轉化為DA）治療；部分HPL患者伴有PCOS，經溴隱亭治療PRL水平下降至正常後，可恢復排卵，約3％-10％仍無排卵者，可使用克羅米芬治療。“巨PRL血癥”毋須治療。
　　泌乳素瘤 (Prolactinoma，PRL瘤)  是最常見的功能性垂體瘤（約佔半數），也是病理性高PRL血癥最主要的原因。NIH一項研究表明美國人口1/4有垂體微腺瘤，其中40％為PRL瘤。伴有臨床症狀的垂體瘤約為14/10萬人。PRL瘤的大小與PRL分泌有關，通常腫瘤越大，PRL水平越高。PRL水平僅中等量增高(50～100ng/ml)的垂體瘤可能為PRL混合瘤(見下文)，其內分泌症狀不同於單克隆PRL瘤。隨著血清PRL測定以及CT、MRI等高分辨率影像學檢查的廣泛使用，臨床上微PRL瘤確診率已大為提高。
　　PRL瘤的發病機制尚未完全闡明，除了PRF與PIF調節紊亂外，PRL分泌細胞本身功能缺及其影響因素尚待明確。臨床和動物實驗均已證實雌激素可促進PRL細胞增生及PRL的合成與分泌。正常女性妊娠後，隨著雌激素水平升高，PRL細胞可增大、增生、垂體變大，PRL 分泌增加，妊娠不僅使原有PRL瘤增大，而且也是PRL瘤形成的一個促發因素(據統計約10％ PRL瘤發生於妊娠後)。至於口服避孕藥（CCP），因其具有一定雌激素活性，可以引起高PRL血癥。但研究表明口服避孕藥，特別是低雌激素活性的CCP，與PRL瘤的發生並無關聯；此外，PRL瘤細胞內在的缺陷也被證實：①鼠PRL瘤與人微PRL瘤分泌對溴隱亭及多巴胺的抑制作用有抵抗性；②大部分PRL瘤患者在手術後重復DA促效劑或拮抗劑或非特異的胰島素低血糖刺激，其PRL分泌功能可以恢復正常，說明大部分PRL瘤病人的自主分泌源自內在缺陷，下丘腦調節功能紊亂呈繼發性；③溴隱亭療效與PRL瘤大小及原有PRL水平無關，一部分病人雖劑量加倍療效仍不滿意，說明這些病人對溴隱亭有抗性；④上世紀末PRL瘤DNA克隆分析表明，PRL瘤細胞為單克隆，瘤體周邊細胞正常。腫瘤切除後，PRL即可降至正常。PRL瘤根據大小可分為微腺瘤（<10mm），與大腺瘤(Macroprolacttioma)（>/=10mm），兩者的生物學行為有明顯差別。
　　本病多見於20～40歲青壯年,女性顯著多於男性。女性患者以微腺瘤常見佔2/3，大腺瘤為1/3，但絕經後女性患者以大腺瘤為主，男性患者幾乎都是大腺瘤。PRL瘤經長期藥物治療可明顯鈣化。PRL瘤絕大多數為良性，PRL細胞癌極少見。
　　[臨床表現]
　　可從毫無症狀偶然發現到垂體功能減退，甚至垂體卒中、失明等輕重不一。
　　(一)溢乳與性腺功能減退
　　育齡女性典型症狀為閉經、溢乳、不育三聯症， 在男性則為性慾減退、陽痿與不育三聯症(參閱“高泌乳素血癥”)。
　　(二)垂體瘤佔位性症狀
　　大腺瘤可產生佔位性神經症狀與垂體功能減退症狀(參見垂體瘤)。
　　男性垂體PRL腺瘤患者，雖有高泌乳素血癥相應症狀，但常常被忽視，未能及時確診，直至腫瘤體積增大，出現上述腫瘤壓迫症狀始獲確診者不在少數。
　　(三)其他症狀
　　1.急性垂體卒中 0.6~10％垂體瘤可自發出血，一般見於大腺瘤，偶見於微腺瘤。主要表現為嚴重出血所致的腦膜刺激症狀，以及周圍組織的受壓迫症狀，以視力、視野損害及頭痛為主,症狀多不典型,頭顱CT、MRI掃描有助於明確診斷,參見“垂體瘤”。
　　2.PRL混合瘤的其他內分泌症狀PRL瘤可與其他垂體激素腺瘤混合與同時發生，最常見為GH與PRL混合瘤，20％～40％肢端肥大病例血清PRL水平升高，可有閉經與溢乳(多為擠觸性)。PRL瘤與無功能性垂體瘤混合時，瘤體大而PRL僅輕微升高，溴隱亭治療血清PRL很快下降而腫瘤無顯著縮小。
　　3.骨質疏鬆慢性高PRL水平可促進骨質丟失，尤其E2濃度極度降低的患者，其骨密度常低於絕經期婦女平均水平。
　　4.青春期前PRL瘤 多為大腺瘤，患者發育停滯，身材矮小，溢乳，原發閉經。
　　〔診斷〕
　　（一）除外生理性和藥理性高泌乳素血癥
　　（二）PRL測定、PRL動態試驗與其他內分泌功能檢查（疑混合瘤時常須作相應內分泌功能檢查（參見“下丘腦―垂體功能檢查”）
　　（三)影像學檢查  蝶鞍X線平片或斷層攝片，因其本身的低分辨和間接的影像效果，目前已不常規應用於PRL瘤診斷。但因費用低廉，可用以觀察蝶鞍有否擴大，可選擇地應用於臨床上有佔位性神經症狀者。CT與MRI因其高分辨與直接的腫瘤影像效果可發現3～4mm的微小腺瘤，特別對於治療後複查隨訪有其優越性。但CT對於微腺瘤仍有一定的假陽性和假陰性率，MRI因其對軟組織分辨力高、解剖結構顯示清楚，並能夠反映垂體腫瘤組織向各個方向的生長情況，提供垂體腺瘤全面的影像學特徵，判斷海綿竇有無受侵犯，為手術方式的制定、防止和減少術中大出血等併發症具有重要意義，已成為診斷垂體瘤常用的檢查方法。術前MRI檢查可用於評估垂體腺瘤生長範圍與方式以及估計腫瘤的質地，為手術方案的制定具有指導意義。但MRI不能區別骨及鈣化組織，對腫瘤侵蝕鞍壁與擴展到鞍外的顯示效果不及CT，此外MRI也有其應用禁忌。對於垂體微腺瘤的診斷要注意與鞍內小囊腫，以及青春期女性經期和妊娠期間表現的生理性垂體腺輕度增大和信號不均勻等鑑別，避免誤診，可結合PRL測定作出鑑別，必要時可作動態MRI增強掃描。鞍內的其他常見病變如鞍內蛛網膜囊腫和Rathke's囊腫、空泡蝶鞍綜合徵（患者除閉經外，泌乳素可正常或稍高，常伴有頭痛）等也需注意鑑別。
　　[治療]
　　針對PRL瘤的高PRL分泌和佔位性神經症狀與腺垂體功能減退，可視情使用DA激動劑治療，並同時或擇期進行手術切除或放射治療，以改善臨床症狀，縮小乃至消除腫瘤，求得最佳效果。與大腺瘤不同，95％微腺瘤不會進行性生長，故抑制腫瘤生長不是治療指證，微腺瘤治療兩大要點是針對不育以及恢復月經與消除溢乳。對於不育應首選溴隱亭；對於抑制大腺瘤的生長，各種DA激動劑療效並無多大差異。
　　藥物治療
　　(一)DA促效劑治療
　　1 溴隱亭 是一種麥角類衍生物，作用為特異性DA受體促效劑。溴隱亭抑制PRL分泌的作用是由於：直接興奮垂體PRL細胞D－2受體而抑制PRL分泌，並間接興奮下丘腦的D-2受體而增加PIF的釋放。溴隱亭可特異地抑制PRL-mRNA和PRL的合成，導致胞漿減少細胞空泡形成和細胞破碎和凋亡，抑制PRL瘤生長，不損傷其他垂體細胞。並能抑制溢乳，恢復性腺功能和生育力（80-90％經溴隱亭治療的育齡女病人可恢復排卵）；對於男性PRL大腺瘤患者，除瘤體縮小及PRL分泌受抑外，血清睪酮水平與精子數可恢復正常。溴隱亭口服後迅速從腸中吸收，但吸收並不完全。半衰期約3～4小時，故每天劑量分2～3次服用。單一劑量攝入後，在2～3小時達血漿峰值。溴隱亭經肝代謝，90％自糞便排出，10％從尿中排洩。由於其非親水性腦濃度明顯高於血清濃度。有效劑量個體差異很大，自2.5～60mg/d不等，為確定有效劑量，可在開始治療時作一敏感試驗，服溴隱亭2.5mg，多數病人6～8h後血清PRL水平可下降>50％，表示只需較小劑量(3.75～7.5mg/d) 即可奏效；少數病人下降<50％，需劑量加倍但也有無效者。此種劑量差異可能取決於垂體PRL細胞DA受體對藥物的反應性。起始劑量可為0.625mg/d，晚餐後服，以後每週遞增1.25mg/d，分早晚兩次服用。對於耐受良好者每日劑量一次給與，療效相同。藥物治療期間，每1～2個月測定PRL和隨訪門診及時調整劑量。有效劑量（恢復月經和PRL水平）通常為5.0～7.5mg/d，大腺瘤可用到7.5～10mg/d。80％大腺瘤治療後可縮小，可早在治療4～6周後，或數月後見瘤體有所縮小。治療24個月以上再停藥，25％患者可在停藥後一直維持正常。長期藥物治療後大腺瘤可明顯鈣化。溴隱亭治療82％患者PRL恢復正常，90％患者可恢復月經和生育力。故對於需要恢復排卵功能的患者溴隱亭為首選藥物。願望懷孕的微腺瘤患者治療期間直至第二個規律的排卵月經之前必須使用機械措施避孕，嗣後不再避孕待月經過後即停用溴隱亭，如經確定妊娠者應繼續停止服藥。如此可避免溴隱亭相關的流產、異位妊娠和嬰兒生殖器官畸形。哺乳期需繼續停藥，哺乳一定時期後可作複查如有必要應予溴隱亭繼續治療。31％大腺瘤患者妊娠期間瘤體增大，但僅不到2％微腺瘤瘤體有所增長。所以大腺瘤需在妊娠前進行手術，術後乃至妊娠期間需服用溴隱亭以防止瘤體長大。男性患者根據有無症狀而選擇不同方案，對於無症狀的微瘤，可不予處理，定期隨訪。溴隱亭治療PRL瘤療效好、併發症少、垂體功能恢復較佳，故主張對於垂體PRL微腺瘤或大腺瘤而無鞍上發展或無視野缺損者首選藥物治療。
　　溴隱亭的不良反應與其對於D-1和D-3受體、腎上腺素能受體及血清素受體的活性作用有關，常見為對胃腸黏膜的刺激，出現噁心、嘔吐、腹痛等，必要時可服用嗎丁啉(多潘立酮)以消除惡心、嘔吐。較大劑量可因內臟平滑肌鬆弛及交感神經活動受抑制而出現眩暈、頭痛、嗜睡、便秘、直立性低血壓、鼻塞等反應。大劑量治療者偶有嚴重不良反應，需予警惕。小劑量溴隱亭的副反應常短暫，餐後服用常可減輕。所以該藥需以小劑量開始，緩慢遞增以避免上述副作用。
　　耐藥問題： 約有5％～18％患者對DA激動劑的治療無反應，稱為DA抵抗，這與PRL瘤DA受體的異質性有關而與PRL水平或腫瘤大小無關。對溴隱亭耐藥的腺瘤患者可試用以下兩種對D2受體的親和性更高的藥物。
　　2．卡麥角林（Cabergoline）  是長效的麥角衍生物，是PRL分泌細胞D-2受體高度選擇性促效劑，因而比溴隱亭耐受性好。可降低PRL水平、恢復性功能和使腫瘤縮小。因其半衰期長達62～115 h，故可每週給藥1-2次（0.5mg）。作為它是PRL瘤的一線藥物，可用於對溴隱亭不耐受或抵抗者。嚴重心血管病、雷諾氏病、潰瘍病、低血壓等病患者須慎用，有報道報卡麥角林與病態賭博相關聯的，但罕見。
　　相對於溴隱亭僅對2/3病人的大腺瘤瘤體可以縮小1/2，卡麥角林則對80-90％的大腺瘤可有同樣療效，90％病人視野因而改善。經過2年以上卡麥角林治療2/3病人停藥後PRL水平可維持正常，瘤體不復增大。
　　3. 喹高利特 (Quinagolide),商品名有“諾果寧”（Norprolac）等。這是一種新型非麥角類長效非特異性DA促效劑，可興奮D2受體，也作用於D1受體和其他神經遞質系統。其結構為八氫苄喹啉，對PRL的抑制作用是溴隱亭的35倍，消化道副反應則較少。劑量為75～400μg/d（維持量為75～150μg），可使3/4大腺瘤患者PRL控制在正常範圍（約一半病人在3個月內、而有些病人需12個月方可使PRL下降至正常），半數以上患者的腺瘤可縮小25％以上。本類藥物也是治療PRL瘤的二線藥，常用於對溴隱亭有抵抗或不耐受者。治療開始可能由於多巴胺興奮作用，會引起直立性低血壓，此外多數病人可有下列副反應：噁心、嘔吐，或者頭痛、眩暈、疲乏，多數見於治療初期，可以自行消失。因此，要根據PRL降低的效果和病人的耐受性選擇起始劑量。有精神病史者需慎用。
　　（二）PPARγ（過氧化物酶體增殖激活受體γ）可在所有垂體瘤細胞表達，研究證實其配體--羅格列酮能抑制垂體瘤細胞增殖並促進其凋亡，其機制為阻止靜止期細胞由G0進入G1期，減少進入S期的細胞數量，並抑制瘤細胞激素的分泌。實驗也發現羅格列酮能顯著抑制小鼠垂體PRL瘤的生長。羅格列酮作為高選擇性PPARγ激動劑已在臨床廣泛應用於胰島素抵抗，其抑制PRL瘤的作用有可能成為治療PRL瘤的一種新的選擇，目前尚處於研究階段。
　　手術治療
　　對於藥物治療不敏感（瘤體的縮減和PRL下降不明顯），或不能堅持藥物治療者（如考慮妊娠等因素）的大腺瘤可以選擇手術治療。已有鞍上累及者可予以藥物和手術治療同時進行。除傳統的經額垂體瘤大部切除視交叉減壓術(適用於已向鞍上、鞍旁擴展的大腺瘤伴有視交叉或其他腦神經受壓者)外，目前較多開展創傷較小的經蝶竇選擇性垂體瘤切除術，除適合於微腺瘤外，也應用於鞍上擴展視交叉受壓不嚴重的病例。術後如有殘餘瘤存在，需繼續藥物治療或輔以放射治療。外科手術後可有感染、腦脊液漏和短暫的尿崩症等併發症。手術v有效率為70％～80％，對大腺瘤則為30％,兩者的長期隨訪複發率均為20％,死亡率為0％～1％。
　　放射治療
　　常用在手術治療後PRL水平未能降至正常水平，瘤組織有殘餘時。也可以對應用藥物治療已妊娠的病人予以放射治療，以抑制垂體瘤在妊娠時的進展，並減少藥物長期應用的劑量。單純放射治療或輔助手術治療的放射治療，傳統放療因其療效出現遲緩，容易引起繼發垂體功能低下（特別是垂體促性腺激素LH和FSH缺乏的發生率各為47％和70％），以及視野、視力和下丘腦損害潛在傾向，故已放棄。現多采用立體定向放療，如γ刀或X-刀，優點為定位準確，對下丘腦與顱腦損傷少療程短，但依然有遠期併發症出現。常選擇地用於周邊清楚而不侵犯鄰近結構的微腺瘤而不能難受長期藥物治療者，以及手術有殘留瘤組織或復發而不適再次手術者，或年老、有加雜症等不能經受手術者均可考慮γ刀治療作為輔助治療。