肝癌的質子治療

　　肝癌是在世界上發病率居第6位的惡性腫瘤，預後差，居癌症相關死亡率的第3位，每年約有60萬人死於肝癌。[1] 放射治療是不可手術切除肝癌的重要治療方式之一，由於光子對周圍正常肝組織的影響而使外照射在治療肝癌中受到一定的限制。質子治療劑量分佈好，旁散射少，穿透性強，局部劑量高，質子治療與光子治療相比，臨床優勢在於顯著降低了病人的受照射劑量，質子治療Bragg 峰後面劑量缺失，Bragg峰的優越物理學特性使質子束在組織內局灶高能釋放，使在肝癌組織實施精確範圍最大殺傷成為可能。與光子外照射相比，質子治療降低了60％的受照射劑量。質子相對於光子治療而言，相對生物學效應（RBE）是1.1，即質子治療1Gy的生物學效應相當於光子治療1.1Gy。而質子固有的物理學特性使質子治療能通過增加腫瘤的照射劑量提高肝癌的腫瘤局部控制而避免正常肝組織接受不必要的照射。[2] 本文系統綜述了質子治療在肝癌治療中的臨床應用。
　　一、質子治療肝癌的臨床研究
　　（一）質子治療肝癌
　　1、 質子治療肝癌的臨床分析
　　日本筑波大學回顧性分析了2001-2007年質子治療的318例肝細胞癌（HCC）患者，1年、3年和5年總生存率分別為89.5％ (95％ CI, 85.7-93.1％), 64.7％ (95％ CI, 56.6-72.9％), 和44.6％ (95％ CI, 29.7-59.5％)。Child-Pugh肝功能 (hazards ratio [HR], 2.84; P < .01), T 分期(HR, 1.94; P < .05), PS評分 (HR, 2.12; P < .01), 和計劃靶區體積 (HR, 2.12; P < .05) 顯著影響生存。對於肝功能分級為Child-Pugh A的患者3年和5年生存率分別為69.1％ (95％ CI, 59.9-78.3％) 和 55.9％ (95％ CI, 41.5-70.3％)；對於肝功能分級為Child-Pugh B 的患者3年和5年生存率分別為51.9％ (95％ CI, 32.3-71.5％) and 44.5％ (95％ CI, 23.1-65.8％)。他們的研究顯示質子治療對於HCC患者是安全和有效的。[3]
　　Mizumoto M等比較了HCC質子治療3種不同的劑量分割方式，266例HCC患者，分為3組：A組，66 GyE，10 次； B組，72.6 GyE， 22 次； C組, 77 GyE，35 次。1年，3年，5年總生存率分別是：87％，61％和48％（中位生存時間是4.2年）。多因素分析顯示好的肝功能，小的臨床靶區體積，照射野外無先前治療者預後較好。1年，3年和5年的局部控制率是98％，87％和81％。3種劑量分割方式的局部控制率都較好。根據腫瘤在肝內不同部位選擇不同的劑量分割方式有利於減少晚期毒副反應。[4]
　　Fukumitsu N前瞻性分析了大分割質子治療51例HCC患者。這些患者的腫塊均大於2cm且不靠近肝門和胃腸道。治療劑量為66GyE，分10次治療。治療後3年和5年總生存率是49.2％和38.7％，3年和5年局部控制率是94.5％和87.8％。治療後血AFP明顯下降。3例患者出現大於等於2級的遲發性毒副反應，無治療相關的死亡。他們的研究表明大分割質子治療對於大於2cm不靠近肝門和胃腸道的HCC是安全和有效的。[5] DeLaney TF等也認為大分割質子治療對選擇性肝癌是安全和性價比好的。[6]
　　Chiba T等回顧性研究了162例質子治療的HCC患者，質子治療中位劑量是72Gy/16F。總5年生存率是23.5％。對於162個患者的192個病灶，5年局部控制率是86.9％。對於其中輕度肝功能損傷和單發腫瘤的患者，5年生存率是53.5％。質子治療是安全有效能耐受和可重複性的，無論肝內腫瘤的大小和部位、腫瘤血供不足、血管受浸、肝功能受損等均可行根治性或姑息性質子治療。[7]
　　Hata M回顧性分析了21例因合併其它疾病不適合做其它治療（4例腎衰，2例嚴重心臟病，9例嚴重肝硬化，1例再生障礙性貧血，1例腹部大動脈瘤，4例有出血傾向或腫瘤不能切除）而選擇做質子治療的HCC患者。照射劑量為63-84Gy/13-27F。結果客觀有效率為81％，原發灶5年控制率為93％，2年總生存和疾病特異性生存率分別為62％和82％，5年總生存和疾病特異性生存率分別為33％和67％，無大於等於3級的治療相關毒副反應。因此對於那些因患有其他疾病或原因而選擇治療方法有限的患者，質子治療是有效和安全的。[8]
　　美國Loma Linda 大學的2期臨床試驗研究了質子治療HCC的安全性及有效性。共有76例HCC患者入組，中位無疾病進展生存時間是36個月，按米蘭標準3年無疾病生存率是60％。18例患者後來進行了肝移植，在這些患者中，發現6例（33％）病理學完全緩解，7例（39％）患者有鏡下殘留。他們的結果顯示，質子治療對不可手術切除的HCC患者是一種有效的局部治療方式。[9]
　　Kawashima M等的二期臨床試驗入組了30例HCC患者。所以患者均有肝硬化，其中肝功能Child-Pugh A 20例，Child-Pugh B 10例，質子治療劑量為76GyE/5W，3.8GyE/F，每週4F。中位隨訪期為31個月（16-54個月），只有1例患者原發灶復發，2年無局部腫瘤進展率為96％（95％CI：88％-100％）。2年總生存率為66％（48％~84％）。8例患者出現質子治療誘導肝功能不全，8例患者出現3級白細胞減少症，7例出現3級血小板減少症，1例患者出現3級總膽紅素增高，5例出現轉氨酶異常。無4級毒副反應。他們的結果顯示質子治療HCC能很好的控制原發腫瘤，而急性毒副反應卻很小。[10] Mizumoto M等研究了53例腫瘤距肝門小於2cm的HCC患者，治療劑量為72.6GyE/22F。3年生存率為45.1％，3年局部控制率是86.0％，生存預後相關因素有Child-Pugh 評分，腫瘤數目和AFP水平。無大於等於2級的治療相關的遲發性毒副反應。他們的結果顯示質子治療72.6GyE/22F對毗連肝門的HCC是有效和安全的。[11]
　　2、質子治療老年肝癌
　　Hata M研究了21位老年（大於等於80歲）HCC患者質子治療預後情況，3年局部無復發生存率和無疾病進展率為100％和72％，3年總生存率、疾病特異性生存率和無疾病進展生存率分別為：62％，88％和51％。無大於等於3級的治療相關毒副反應。因此，對於老年HCC患者質子治療是有效和安全的，能通過腫瘤局部控制來提高患者的生存。[12]
　　3、質子治療巨大肝癌
　　為了評估質子治療對於肝巨大腫瘤治療是否安全有效，Sugahara S等研究了質子治療22例腫瘤直徑大於10cm的HCC患者。其中11例伴有門脈癌栓。中位劑量為72.6GyE/22F (47.3-89.1GyE/10-35F)。中位隨訪時間是13.4個月（1.5-85個月）。2年腫瘤控制率是87％，1年總生存和無疾病進展生存率為64％和62％，2年總生存和無疾病進展生存率為36％和24％。而最主要的復發方式為肝內照射野外復發。無大於等於3級的遲發性治療相關毒性反應。他們認為由於Bragg峰的特性，使質子治療有很好的適形性，使HCC患者肝內巨大腫瘤能夠接受大劑量放療但並不增加周圍正常肝組織的受量。因此他們認為質子治療對於腫瘤巨大的HCC患者是安全和有效的。[13]
　　4、質子治療伴嚴重肝硬化或腹水的肝癌
　　對於嚴重肝硬化的HCC患者對於質子治療任然是可以耐受的。Hata M等研究了19例Child-Pugh C 肝硬化的患者，總劑量50-84Gy/10-24F，1年總生存和無疾病進展生存率為53％和47％，2年總生存和無疾病進展生存率均為42％。狀態評分和Child-Pugh評分是生存的預後因素，無大於等於3級的治療相關毒副反應。對於全身狀態和肝功能相對較好的患者，質子治療可以提高生存。[14] Hata M等研究表明，質子24Gy單次放射治療3例伴不可控制腹水的HCC患者，2例患者分別在13個月和30個月仍無進展生存。無大於等於3級的治療相關毒副反應。他們的研究結果表明單次大劑量精確質子治療伴大量腹水的HCC患者是可被接受的。[15]
　　5、肝癌質子治療後復發再次質子治療
　　Hashimoto T等分析了27例HCC患者質子治療後復發再次接受質子治療的患者。首次治療和再次治療之間間隔的中位時間為24.5個月（範圍3.3-79.8個月）首次治療的中位總劑量為72Gy/16F，再次治療的中位總劑量為66Gy/16F。5年生存率和中位生存時間分別為55.6％和62.2個月（從第一治療開始算起）。1例Child-Pugh B和1例Child-Pugh C 的患者出現了嚴重的肝功能衰竭。因此對於不位於肝邊緣以及肝功能Child-Pugh A的HCC患者復發後再次質子治療是安全的。[16]
　　6、肝癌質子治療和碳離子治療的結果比較
　　日本神戶大學343例HCC患者，其中242例患者接受了質子治療，101患者接受了碳離子治療。對於所有患者，5年局部控制率和總生存率為90.8％和38.2％。對於接受質子治療的242例患者，5年局部控制率和總生存率為90.2％和38％；對於接受碳離子治療的101例患者，5年局部控制率和總生存率為93％和36.3％。質子治療和碳離子治療之間沒有差異。單因素分析顯示，腫瘤大小是質子治療、碳離子治療以及全部患者局部復發的獨立危險因素。多因素分析顯示腫瘤大小是質子治療以及全組患者局部復發的唯一獨立危險因素。單因素和多因素分析均顯示Child-Pugh 分級是對於質子治療、碳離子治療以及全組患者總生存的唯一獨立危險因素。沒有患者死於治療相關的毒性。他們的結果表明，HCC質子治療和碳離子治療的結果是相似的。[17]
　　7、呼吸運動對質子治療肝癌的影響
　　在質子治療肝癌時也不能忽略呼吸運動的影響，因為不規則的呼吸節律對肝腫瘤質子治療的幾何精確度有較大的影響。[18] Oshiro Y等研究了30例質子治療的肝癌患者發現，呼氣末比吸氣末有更好的重複性，這個發現有利於呼吸同步質子治療更加精確。[19]
　　對於質子治療療效評估而言，有報道表明對比增強彩色多普勒超聲是HCC質子治療療效評估的有效方式。[20]
　　（二）質子治療肝癌癌栓
　　1、質子治療門脈癌栓
　　Sugahara S回顧性分析了35例伴有門脈癌栓的晚期HCC質子治療的療效。中位劑量是72.6GyE/22F，治療靶區包括肝內原發腫瘤和門脈癌栓。2年和5年局部無疾病進展生存率分別為46％和20％。中位局部無疾病進展生存時間是21個月。有3例患者出現大於等於3級的急性期毒副反應，沒有患者出現大於等於3級的遲發性毒副反應。他們的研究表明，質子治療可以提高伴門脈癌栓HCC患者的局部控制率和延長生存時間。[21] Hata M等分析了12例HCC伴門靜脈主幹或大的分支癌栓的患者（臨床分期為T3-T4N0M0），針對原發腫瘤和癌栓質子治療50-72Gy/10-22F。2年和5年無疾病進展生存率為67％和24％，中位無疾病進展生存時間是2.3年。未發現大於等於3級的毒副反應。對於伴門脈癌栓的HCC患者，質子治療是可行和有效的，能顯著提高這些患者的局部控制和生存率。[22] 日本金澤大學的專家報道了一例原發腫瘤8.8cm伴門脈癌栓的HCC患者，經伊立替康動脈灌注化療後質子放療的患者，生存期達6年。[23]
　　Mayahara H等報道了1例HCC患者碳離子52.5GyE/8F治療12個月後邊緣復發伴門靜脈癌栓，予60GyE/22F質子治療3個月後複查，復發腫瘤減小門脈癌栓也消失了，無嚴重併發症發生，27個月無進一步復發（從第一次治療開始算起）。[24]
　　2、質子治療下腔靜脈癌栓
　　Mizumoto M等報道了3例下腔靜脈癌栓的HCC患者，予50-70Gy/10-35F治療肝內原發腫瘤和下腔靜脈癌栓，3例患者生存時間是13-55個月，無大於等於3級的治療相關毒副反應。因此質子治療對HCC伴下腔靜脈癌栓的患者是安全和有效的。[25]
　　二、質子治療肝癌的毒副反應
　　（一）質子治療肝癌對肝功能的影響
　　日本筑波大學分析了2001年-2007年質子治療的259例質子治療的肝細胞癌患者的肝功能的情況，結果表明肝細胞癌質子治療後肝功能和未受照射正常肝組織的百分比有關，V0，V10，V20，V30和Child-Pugh肝功能分級有關，[26]
　　基於質子的立體定向放射治療（SBRT）治療單發的肝轉移性腫瘤，可以降低正常肝組織受照射的劑量以及降低肝平均受照射劑量。[27] 對於不可切除的HCC, Kawashima M等利用DVH圖和15分鐘靛青-綠保持率（ICGR15）來評估質子治療誘導的肝功能不全（proton-induced hepatic insufficiency，PHI）。他們分析了60個病人，有5例患者發生PHI，均為V30大於25％的患者。3年局部無疾病進展生存率和總生存率分別為90％和56％。3例患者發生大於等於2級的胃腸道毒性反應。他們的結果顯示ICGR15和V30能夠有效的預測發生PHI的風險。[28] 有報道表明，對於HCC, 質子治療和三維適形放療相比，減少了正常肝組織和非肝組織（如脊髓、右腎和胃）的受照劑量。和調強適形放療（IMRT）相比，質子治療也減少了正常肝組織、右腎和胃的受照劑量。[29] Toramatsu C等比較了IMRT和質子治療與放射性肝病的關係，發現當GTV直徑大於6.3cm時，IMRT治療HCC發生放射性肝病的平均風險是94.5％，而質子治療發生放射性肝病的風險為6.2％。因此質子治療HCC更加安全，尤其是對於直徑大於6.3cm的HCC。[30]
　　（二）質子治療肝癌對其他正常組織的影響
　　日本筑波大學研究了47例HCC腫瘤位於離消化道距離小於2cm的患者，中位生存時間是33.9個月（95％CI：10.8-57.0個月），3年總生存率是50.0％， 3年無疾病進展生存率是88.1％。3例（6.4％）患者出現2級消化道出血，1例（2.1％）患者出現3級消化道出血。質子治療對於臨近消化道的HCC是有效的，但要謹慎使用。[31] Komatsu S等報道了對於不可手術切除的臨近消化道的大HCC, 可以外科手術在肝和胃腸道之間放置防護墊片，然後實施質子治療，他們報道用這種方法治療的患者的無疾病進展生存時間超過了2年。[32]
　　MD Anderson的研究者Wang X等比較了質子治療相對於光子治療肝癌的劑量學優勢。他們發現質子治療能顯著減少V30和平均肝劑量，胃和十二指腸V45也顯著低於光子治療，心臟的V40和V50以及脊髓的最大受照劑量也顯著低於光子治療。與光子治療相比，質子治療能完全避開一個腎，而另一個腎受照劑量也較低（通常是左腎）。質子治療使患者全身和重要臟器所受平均劑量明顯下降。他們的研究結果從劑量學上證明了對於HCC，質子治療優於光子治療。[33]
　　Kanemoto A等回顧性分析了67例HCC患者大分割質子治療後肋骨受損情況。質子照射劑量為66GyE/10F。67例患者共有310根肋骨受到質子照射，結果11例患者（16.4％）共27（8.7％）根肋骨發生了骨折。結果顯示V60是評估HCC大分割質子治療後肋骨骨折最有統計學意義的參數。[34]
　　（三）質子治療與第二原發腫瘤
　　MD Anderson癌症中心放療科的研究表明，對於HCC患者，質子治療與光子治療相比，能減少放療相關第二原發腫瘤的風險。[35] MD Anderson的研究者Taddei PJ等報道了質子治療HCC患者雜散輻射（Stray Radiation）對患者的影響。臨床靶區體積劑量為60Gy。雜散輻射的有效劑量為370 mSv，這劑量的61％來自病人體外的中子，39％來自患者體內的中子。結果表明，雜散輻射導致致命的第二原發腫瘤的風險是1.2％。他們的研究對雜散輻射的劑量和相關風險對成人HCC患者接受質子治療提供了基線水平的評估。也為質子治療適合HCC治療提供了新的證據。