可手術乳腺癌綜合治療

　　乳腺癌是一種全身性疾病，預後較好。由於在全球範圍內已經廣泛的受到重視，目前乳腺癌的治療手段多樣，進展迅速，但是可手術乳腺癌的治療原則仍然是以手術為主的綜合治療。所有有關乳腺癌治療策略的臨床研究，其思路可總結為綜合治療、規範化及個體化。
　　規範化的綜合治療
　　乳腺癌綜合治療手段包括手術、化學治療、放射治療、內分泌治療及生物靶向治療。手術治療仍然是乳腺癌最重要的治療手段，但是自上世紀末起學術界的觀點已經發生了很大的變化，首選的手術方式由根治術、擴大根治術向改良根治術、保乳根治術轉變，並且有幾項關於前哨淋巴結活檢替代腋窩淋巴清掃術的臨床研究面世。雖然迄今手術治療的地位未受撼動，但是學界已經達成了這樣的共識：在規範的綜合治療方案中，縮小乳腺癌手術範圍是可以接受的。這一論斷基於臨床實踐的結果，實際操作並非隨意的，需要綜合評估乳腺癌患者的一般情況、臨床及病理學特點，在制定並能嚴格執行治療計劃的前提下是可行的。
　　可手術乳腺癌手術前後的輔助治療方案非常重要，可能在多個方面影響治療的效果。一是術前的新輔助治療直接影響無瘤手術的成功率以及保乳成功率，尤其是腫瘤病灶較大者，通過新輔助治療尤其是新輔助化療可以縮小腫瘤，降低手術難度（主要是指需要嚴格遵循無瘤手術原則的難度以及保證完全切除腫瘤後乳房外觀形態的難度）。目前較多的觀點傾向於新輔助化療的作用僅限於此，對於治療後乳腺癌的無瘤生存率及總生存率影響不大，因而質疑之聲漸盛。但我們認為新輔助化療縮小病灶的作用並不是最重要的方面，新輔助化療的真正意義在於殺滅體內可能存在的微小/隱匿轉移病灶或循環中有形成轉移灶潛能的脫落腫瘤細胞。這一觀點更加理論化，但也更符合Fisher提出乳腺癌是一種全身疾病的理論初衷，德國一項研究提出檢測外周腫瘤細胞可以作為評價新輔助化療療效的替代終點，從側面印證了我們觀點的正確性[2]。術前後輔助治療影響療效的第二個方面是對手術療效的補充和鞏固。並非所有的腫瘤病灶經過手術即可治癒，通過各種途徑脫落、播散的腫瘤細胞是日後腫瘤復發轉移的根源，手術及醫療操作本身也有促進腫瘤脫落、播散的可能，因此手術前後的輔助治療尤其是術後輔助治療具有重要意義，除了部分早期低危乳腺癌患者外術後輔助治療不可或缺。國外部分學者提倡的4-8週期新輔助化療結合手術、免於術後化療的理論依據及臨床實效有待商榷及進一步驗證。
　　乳腺癌放射治療一般在術後施行，目前通行的做法是在手術後、輔助化療結束後4-8周開始治療。接受術後放療的指徵包括腫瘤大小、淋巴結轉移情況及數目、腫瘤局部浸潤及保乳手術。NCCN指南推薦腋窩淋巴結轉移數目≥4的病例須接受放療，對於1-3枚淋巴結轉移的病例也建議放療，對此國內外意見不一，通常臨床醫生還會考慮諸如手術範圍、脈管侵犯、癌周結締組織浸潤等情況為是否放療提供參考。可手術乳腺癌術後放射治療的指徵及照射範圍還需要更多的循證醫學依據。對於保乳術後的放射治療也存在不同的方案，一些癌症中心正在尋求保乳術後局部照射的合理依據及臨床數據，如果該方案被證實有效可行則進一步降低對患者的損傷、更大限度地保證保乳美容效果。
　　乳腺癌內分泌治療的意義已經得到肯定，三苯氧胺在絕經前後的乳腺癌患者都體現出良好的療效，有效降低了乳腺癌術後復發、轉移率，提高無瘤生存率及總生存率；芳香化酶抑制劑在絕經後乳腺癌治療效果肯定，最新的報道顯示芳香化酶抑制劑治療後無瘤生存率及總生存率優於三苯氧胺，而總體不良反應相當。可以說對於激素受體陽性的乳腺癌應用雌激素受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑已無疑義，需要解決的問題在於二者序貫應用和單用、聯用的療效差別以及應用時限。最近的研究認為序貫應用優於單用三苯氧胺、絕經後患者應用芳香化酶抑制劑優於三苯氧胺或序貫方案，對於用藥時限至今尚無有力的證據，代表性的意見是無論單藥或序貫方案治療週期至少5年。
　　乳腺癌生物靶向治療藥物主要有曲突珠單抗Herceptin和酪氨酸激酶抑制劑Lapatinib，可以在化療結束後應用或與化療同時應用，文獻報道可有效提高乳腺癌治療效果。主要的不足在於心臟毒性和費用高昂，使得臨床應用受到限制，另外Herceptin臨床應用有較高的治療失敗率，關於Lapatinib的臨床研究則尚在進行之中。
　　無論內分泌治療或生物靶向治療，治療實施的前提是準確的分子標記物檢測，我國抗癌協會乳腺癌治療規範要求ER、PR、C-erb-B2檢測需要有資質的實驗室執行以保證結果的準確可信以及靶向治療的規範化。
　　綜合治療的個體化
　　綜合治療的規範化並不是要求治療方案完全一致、所有的乳腺癌患者都採用相同的方案，而是在臨床實踐中追求治療的個體化。根據患者病情特點、按照循證醫學依據給予不同的個體以相應的治療，恰恰也是一種規範化。現今乳腺癌個體化綜合治療的策略是根據乳腺癌危險度分級、性激素受體表達、HER2／neu基因擴增或蛋白過表達情況決定患者治療方案，是否施予靶向治療和／或化療都有明確的指徵[9]。2007年St. Gallen乳腺癌會議如是表述：目前乳腺癌靶向治療的靶點已經有兩個，就是性激素受體和HER2基因。不唯靶向治療可以根據免疫組化或分子生物學檢測結果決定，化療的選擇也可能會具有實驗室標準[10-12]。NCCN指南已經將乳腺癌化療敏感性基因檢測推薦為選擇化療的依據，但是St. Gallen乳腺癌會議及St. Antonio乳腺癌論壇還不建議這麼做，對於化療敏感性預測的分子生物學指標及相應的實驗室檢測方法尚存爭議。
　   2007年St. Gallen乳腺癌會議關於乳腺癌治療策略及危險度分級的總結。會議共識將乳腺癌內分泌治療（ET）的反應性分為：高反應型－多數腫瘤細胞中ER和PR同時高表達；不完全反應型－HR低表達或ER、PR之一無表達；無反應型－無法檢測出HR表達。ET對腫瘤預防及DCIS都有效果，所以在部分很低危的浸潤性導管癌患者可考慮單用。ET高反應及不完全反應患者可據HR及危險度分級來考慮是否增加化療。原發灶＜1cm且LN陰性患者曲妥珠單抗不作為常規，尤其是ET高反應或不完全反應型患者。據已有的臨床證據，曲妥珠單抗應與化療（CT）同時應用或在化療結束後續貫應用，但有專家同意將來曲妥珠單抗可以先於化療使用或不與化療同時使用。關於乳腺癌危險度分級，部分專家認為pT1a及pT1b期且淋巴結陰性的腫瘤，即使組織學分級較高和／或患者年齡較輕，都應視作低危；部分腫瘤如髓樣癌或乳腺大汗腺癌，即使HR無表達也可視作低危。中危患者包括淋巴結陰性及1－3枚淋巴結陽性的患者，在淋巴結陰性的患者中，廣泛的腫瘤周圍脈管浸潤使疾病危險度增加，但在淋巴結陽性的患者中無這一影響。各類腫瘤學或乳腺癌專業論壇/指南都主張HER2／neu基因擴增或蛋白過表達需要由可信的免疫組化法或FISH法來檢測。
　　　通過以上二表不難看出多數學者對於乳腺癌全身治療策略的態度，即首先考慮靶點相關的靶向治療，再根據危險度分級考慮增加化療。制定個體化治療策略時患者的年齡、月經狀態、腫瘤大小、腫瘤細胞分級、腫瘤局部侵犯、局部引流淋巴結轉移、激素受體狀態及HER2／neu基因擴增或蛋白過表達情況都必須納入考慮範圍，以期真正做到因人而異、因病而異的個體化治療。內分泌治療藥物的選擇主要根據月經狀態決定，HER2基因靶向治療更多取決於患者的心功能狀態及經濟條件，至於化療方案還沒有一個完全一致的看法。當前國內外乳腺癌輔助化療方案眾多，不同國家和不同的臨床中心各有其傾向性。但是近年來由於多項大宗多中心臨床試驗結果的發佈，趨於一致的看法是蒽環類及紫杉類藥物對於乳腺癌有著良好的療效，目前絕大多數化療方案都是以蒽環類或紫杉類為主的聯合化療方案，或是蒽環類藥＋紫杉類藥組成的聯合方案。截至目前包括SABCS、ASCO BCS以及St. Gallen乳腺癌會議等重要學術會議所達成的共識認為：上述兩大類聯合方案中尚無任何一種聯合化療方案被認為優於另外一種，更無一種聯合化療方案被推薦為首選方案，常用的幾種方案如AC、CEF、FEC100、TAC／TEC等都顯示出良好的療效。
　　可手術乳腺癌局部治療策略學術界傾向於共識多於爭議，個體化治療策略的差異主要在於保乳指徵、前哨淋巴結替代腋清掃、放療適用範圍。我國與西方國家在前二項存在較大差異，我國保乳指徵掌握較嚴，前哨淋巴結替代腋清也較難實行。鑑於東西方人種差異，我國保乳指徵似更應考慮腫塊佔乳房比例而不是單純的大小。如前所述，對於腋窩淋巴結1-3枚轉移以及無淋巴結轉移而伴有癌周浸潤的患者需否放療尚待更多循證醫學依據。