阿司匹林與結直腸癌化學預防

　　概述：作為目前臨床上應用最廣泛的藥物之一，阿司匹林具有解熱鎮痛、心血管保護等作用。數十年來的研究發現，阿司匹林在癌症，尤其是結直腸癌的預防上前景巨大。在過去的數十年間，眾多基礎研究、臨床試驗以及流行病學調查等紛紛發現，阿司匹林或許是結直腸癌化學預防最有希望的藥物。美國預防醫學工作組USPSTF、於2015年推薦，對於50-69歲伴明確心血管風險患者，可長期服用低劑量阿司匹林以預防結直腸癌。但工作組同時指出，長期服用阿司匹林可潛在導致一系列不良反應。
　　一、阿司匹林與結直腸癌研究的大事記
　　1988年，一項病例對照研究首次發現，服用阿司匹林與結直腸癌發病風險降低之間存在相關性。
　　1991年，II期癌症預防研究CPS-II、項目發現，服用阿司匹林與結直腸癌死亡率降低之間存在相關性。
　　1994年，健康專業人士隨訪研究HPFS、項目發現，服用阿司匹林與結直腸癌症和結直腸腺瘤發病風險降低之間存在相關性。
　　1995年，護士健康研究NHS、項目發現，服用阿司匹林10年以上與結直腸癌風險降低存在相關性。
　　1998年，內科醫生健康研究PHS、項目發現，隔天服用阿司匹林與結直腸癌發病風險之間並沒有相關性。
　　2007年，服用阿司匹林與前列腺素氧化環化酶2PTGS2、過表達的腫瘤發病風險降低之間存在相關性。
　　2010年，一項關於心血管疾病隨機對照試驗的長期隨訪及Meta分析發現，服用阿司匹林與降低結直腸癌發病風險之間存在相關性。
　　2011年，服用阿司匹林與血液中可溶性TNF受體2sTNFR2、高水平女性結直腸癌發病風險降低之間存在相關性。
　　2012年，服用阿司匹林與PIK3CA突變的癌症患者死亡率降低之間存在相關性。Thun等人證實，血小板抑制是低劑量阿司匹林抗癌作用的機理。
　　2013年，通過對結直腸癌細胞8q24染色體遺傳變異的研究發現，服用阿司匹林與結直腸癌發病風險降低之間存在相關性。 一項隨訪為期18年的女性健康隨機對照研究發現，隔天服用低劑量阿司匹林者結直腸癌發病風險降低。
　　2014年，服用阿司匹林與下列存在相關性：1.正常黏膜組織中高表達15-羥基前列腺素脫氫酶HPGD、者結直腸癌發病風險降低；2.尿液中前列腺素E2的主要代謝產物PGE-M、偏高者腺瘤發病風險降低。
　　2015年，在所有癌症和心血管疾病預防上，研究人員擬建立了一套服用阿司匹林的風險-獲益檔案。根據心血管疾病風險檔案，USPSTF推薦年齡50-69歲這服用低劑量阿司匹林以化學預防結直腸癌。全基因組掃描分析證實，rs2965667和rs16973225在服用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥和結直腸癌發病風險之間起到了重要作用。
　　二、服用阿司匹林的常見不良反應
　　基於目前文獻報道，最常見的不良反應為非特異性消化道症狀，包括腹痛、消化不良、噁心嘔吐，而最常見的嚴重不良反應為消化道出血，偶見顱內出血。出血不良反應與服藥劑量和患者年齡有關。為了避免出血，臨床上可採取同時服用質子泵抑制劑或H2受體阻滯劑。
　　患者出現下列情況時，則不推薦服用阿司匹林，如阿司匹林過敏或不耐受；活動性胃十二指腸潰瘍；合併出血性疾病；近期消化道或顱內出血史；腎功能不全；嚴重肝臟疾病；血小板水平偏低或血小板減少。
　　此外，抗凝血藥或非甾體抗炎藥者聯用阿司匹林時，會增加出血不良反應的風險和嚴重性，因此不建議近期服用上述藥物的患者同時服用阿司匹林。
　　三、阿司匹林化學預防結直腸癌的機制假設
　　根據當下的研究成果，阿司匹林的化學抗癌作用與多項相關機制有關，包括上皮細胞內前列腺素的合成和代謝，抑制WNT/β-catenin信號通路，以及血小板功能和宿主免疫應答失活。儘管高劑量可直接抑制前列腺素氧化環化酶2，阿司匹林可有效抑制花生四烯酸轉化為前列腺素E2PGE2、，而PGE2可通過旁分泌激活細胞膜EP2，進而激活WNT/β-catenin信號通路。
　　此外，PGE2可以激活cAMP和蛋白激酶APKA、通路。更進一步，阿司匹林可通過抑制蛋白磷酸酶2APP2A、而抑制β-catenin。在結直腸腫瘤發生進程中，PTGS2和β-catenin通常表達上調，引起細胞增殖、生長。一旦在細胞核內，β-catenin與轉錄因子7類似物2TCF7L2、形成轉錄激活複合體，激活效應基因，如MYC和PRARD。
　　單核苷酸多態性SNP、rs6983267基因突變或可修復β-catenin-TCF7L2複合體與轉錄目標之間的綁定。通過抑制PTGS1，可以調節抗血小板作用與低劑量阿司匹林之間的關係。而阿司匹林具有的抗血小板和抗炎雙重作用，可有效預防炎症相關性腫瘤發生進程，尤其是在外周循環系統中炎症因子偏高的個體中。
　　四、總結
　　近期的臨床研究推薦阿司匹林用於結直腸癌化學預防，而且研究結果初步揭示了阿司匹林預防結直腸癌的基本機制，涉及了多項細胞信號通路，其中較為認可的是，阿司匹林通過直接抑制內皮細胞或血小板旁分泌作用抑制PTGS1調節TXA2合成，抑制PTGS調節花生四烯酸向PGE2轉化進程。此外，阿司匹林還可通過直接或通過下調PGE2，抑制WNT信號通路。
　　上述機制相關的基因學、組織學、血漿和尿液中生物標誌物或可成為評估長期服用阿司匹林是否獲益大於風險的重要指標。儘管前景光明，但相關生物標誌物採納以及收集的幾項檢測特徵，包括特異性、敏感性、便捷性，是重要的考量指標。
　　例如，基於尿液和血液的生物標誌物在臨床上較為常用，但針對腫瘤的MICI或PGE-M等生物標誌物檢測特異性並不理想，容易與其他炎症狀態所混淆。組織學生物標誌物，如HPGD，或可比基於血液和尿液的生物標誌物的特異性高，但檢測方法通常為有創操作，不建議作為初級預防使用。
　　最後，基因學生物標誌物的敏感性和特異性大多基於種群基因多態性的等位基因頻率，在臨床試驗中易於實施。因此，後續研究將聚焦於發現可靠有效的生物標誌物，並探究其他新的相關細胞通路。為了實現這一目標，近期啟動了ASPIRED試驗項目。納入的受試者均近期接受腺瘤切除術，並隨機雙盲分為接受阿司匹林81mg/d、325mg/d或安慰劑，為期8周。收集受試者服藥前後的血液、尿液、結直腸活檢、唾液、糞便等樣本，檢測其中癌症相關的生物標誌物，以評估阿司匹林的防癌效果。其他尚在進行中的隨機對照試驗還包括，評估服用阿司匹林患者的心血管不良反應事件，比較阿司匹林與魚油的效果差異等。
　　總的來說，USPSTF推薦阿司匹林用於化學預防結直腸癌，開啟了一個新的時代，激發了科研人員對阿司匹林預防癌症的機制研究，推動了癌症預防精準醫療的不斷進步，從而使越來越多的人群從中獲益。