為甚麼要做宮腔內人工授精？

 人工授精的目的是增加正常精子到達受精部位的機會，從而提高女性受孕的幾率。根據授精途徑，可分為陰道內、宮頸內、宮腔內、輸卵管內、卵泡內和腹腔內。最常應用的是宮腔內人工授精（Intrauterine Insemination，IUI），即將經過處理後的精子注入女性子宮腔內的過程，可在自然月經週期或應用小劑量促排卵藥物週期實施。IUI作為人類輔助生育技術之一廣泛應用於不孕不育的治療。根據精子的來源可以分為丈夫精子的人工授精和供精者人工授精。在進行人工授精前，夫婦需進行相應體檢和化驗室檢查後接受全面評估，包括詳細病史記錄、知情同意宣教等，尤其要進行子宮輸卵管造影，最基本的要求是有一條通暢的輸卵管。　　一、   人工授精的適應症
　　在臨床實施夫精人工授精的患者最常見指徵是輕度男性少弱精子症和/或不明原因不孕。
　　（一） 輕、中度精液異常
　　男性輕、中度少、弱、畸形精子症。精子密度一般應在1000萬/ml以上，活動率（a+b級）在25％以上，畸形率在90％以下。對於精子質量低到何種程度選擇ICSI還是IUI，目前沒有一個確定的標準。有報道發現 ，原始精液中精子總數＜1千萬的進行人工授精後妊娠率明顯降低，而根據不同的研究，處理後的活動精子總數低限從3百萬、5百萬到1千萬不等 。
　　（二） 射精障礙
　　1、男性生殖道解剖結構性異常，如尿道下裂，逆行射精
　　2、精神、神經性，如陽痿、早洩、脊髓損傷等
　　（三） 不明原因不孕
　　對於不明原因不孕的診斷，需確定女方排卵正常，腹腔鏡檢查盆腔正常，男方兩次精液分析正常。數據發現，IUI的夫婦妊娠率較單純促排卵指導同房夫婦平均增加6.1％，而後者妊娠率較不加干預的期待妊娠僅增加3.9％。
　　（四） 宮頸因素
　　宮頸粘液稠厚或稀少，包括宮頸炎電熨或冷凍治療後及宮頸錐切術後。
　　（五） 女性生殖道異常
　　陰道宮頸狹窄、性交時陰道痙攣等
　　（六） 免疫因素  抗精子抗體陽性
　　（七） 子宮內膜異位症  輕中度子宮內膜異位症
　　（八）  排卵障礙（PCOS）
　　包括WHOI型和II型排卵障礙。對於排卵障礙的患者，可首選促排卵指導同房3-6個週期失敗後再考慮人工授精。另外，作為男性生育力保存的一種方式，男性腫瘤患者在治療前將精子凍存，待需要時復甦行人工授精也已獲得廣泛認可。供精人工授精的指徵中男性精子的嚴重異常是最常見指徵。
　　（一）  非梗阻性無精子症
　　包括生精障礙、先天性睪丸發育不良、克氏症等。
　　（二）  重度精液異常
　　包括梗阻性無精子症、重度少、弱、畸形精子症等。但實際上，這類患者都是有可能通過卵母細胞漿內單精子顯微注射（ICSI）來實現使用自己精子獲得子代。但是，ICSI的治療費用可能會使部分患者難以承擔，從而選擇供精人工授精。對這部分患者，在治療前應充分知情談話，告知其有獲得自己血親子代的機會，讓夫婦全面考慮。
　　（三）  男方家族或遺傳性疾病
　　如血友病、亨廷頓病等。 此類患者還可通過胚胎種植前遺傳學診斷（PGD）對某些遺傳病進行篩選，同樣可以用自己精子得到健康後代。
　　二、   人工授精手術的實施
　　人工授精可以在自然週期或促排卵週期完成。目前供精人工授精多傾向於使用自然月經週期，而夫精人工授精則傾向於促排卵週期。
　　（一）自然月經週期人工授精
　　女方月經週期規律，於月經第10-12天開始需連續監測卵泡和子宮內膜的生長情況，主導卵泡直徑15mm以上時，開始測尿LH，每日2-3次。主導卵泡直徑達到17-19mm且尿LH陽性時，考慮12-24小時後行IUI。尿LH陰性或缺乏足夠LH峰誘發排卵，可酌情注射HCG5000iu誘發排卵，28-36小時後行IUI。術後應用黃體酮進行黃體支持，15天后檢測是否妊娠。
　　（二）促排卵週期人工授精
　　應用促排卵藥物能夠增加發育卵泡數量，提高受孕機會，但同時也會發生卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）和多胎妊娠等併發症。因此在人工授精的週期中應當把促排卵藥物限制在最低的有效劑量。
　　目前常用促排卵方案如下 ：
　　1、   枸櫞酸克羅米芬+促性腺激素+人絨毛膜促性腺激素;
　　克羅米芬是促排卵的一線藥物，於月經第3-5天開始，50mg/天， 連續5天。於服CC第6天應用尿促性素75iu/天，肌肉注射連用3天后超聲監測卵泡發育情況。CC潛在抗雌作用會引起內膜發育不良和宮頸粘液稠厚，須酌情補充戊酸雌二醇（補佳樂）1-2mg/天，至IUI術後14天驗尿確認妊娠日為止。由於氯米芬存在的抗雌作用使得卵泡產生的高E2水平對垂體正反饋作用消弱，內源性LH峰形成高度不夠而造成排卵障礙，所以在氯米芬促排卵週期必須加用hCG，而單純促性腺激素促排卵週期則酌情加用hCG以控制排卵時間。
　　2、   來曲唑+Gn+ hCG
　　來曲唑是芳香化酶抑制劑，克服了克羅米芬的副作用。於月經第3-5天，來曲唑2.5mg/天口服，連用5天。Gn可選用人絕經期促性腺激素（hMG），應從75iu/天開始，連用3-5天，最大劑量不應超過150iu/天。
　　3、   Gn+ hCG
　　於月經第5天開始，尿促性素75iu/天，肌肉注射連用4天來觀察卵泡發育情況，酌情可再繼續使用或加量至150 iu/天。促排卵過程中須超聲監測卵泡直徑，適時注射hCG。一般在主導卵泡直徑≥18mm時肌肉注射hCG2000-6000IU或艾澤250ug皮下注射 。如果發現卵泡多，為預防OHSS也可以使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）來激發內源性LH峰而促使排卵， 曲普瑞林（達必佳） 0.1mg皮下注射代替hCG誘發卵泡最後成熟和排卵，既可達到排卵目的，又能避免hCG誘發OHSS的作用。
　　三、  人工授精時機的選擇
　　人工授精注入精子的時機選擇應是儘量接近排卵時間。早期判斷排卵的方法主要是基礎體溫測定和宮頸粘液的性狀改變，但其準確性較低。 Vermesh等報道尿LH試紙可以預測84％的排卵 ,但由於黃素化不破裂卵泡的存在，超聲監測到卵泡的破裂才是排卵的絕對判斷。目前國內常用定性LH 試紙測出尿LH陽性提示排卵將發生在24小時之內，因此自然週期發現尿LH陽性者，應在24-36小時內進行人工授精。促排卵週期，主導卵泡直徑達18mm時肌注hCG, 卵泡破裂發生在34-46小時內，平均38小時，故多數中心都將IUI的時機放在注射hCG後34-38小時。有的中心在一個週期常規進行兩次授精，即排卵前後各一次，但沒有研究證實一次和兩次授精之間的妊娠率有差異 。
　　四、  人工授精的精子製備
　　於取精前禁慾3-7天，取精日通過手淫法將新鮮射出的精液收集到無菌取精杯中，告知患者避免汙染。既往檢查提示精子密度過高且精液量少的，可在取精杯中事先加入適量培養液，精子密度較低的則可在1小時後在次取精，以增加有效精子的數量。對於逆行射精的男性，在取精前一晚，將4g 碳酸氫鈉片衝500ml水服下；取樣當天，再飲一杯含4g 碳酸氫鈉的水鹼化尿液。排空膀胱後立即通過手淫法射精，射精結束再次排尿入一無菌容器中，通過離心法可以收集到尿液中的精子。
　　取好的精液放在37℃水浴箱中液化，液化後就可以進行處理。進行人工授精術之前，必須先洗滌處理精子，去除精漿，優選精子。因為：精漿內的前列腺素注入子宮腔內會引起子宮收縮，劇烈疼痛，同時未經處理的精液直接注入宮腔後進入盆腔，有導致盆腔感染的風險。
　　處理精液的目標是在去除精漿、白細胞和細菌的少量培養液中，富集最大量的形態正常的活動精子。
　　目前較常用處理精液的方法是上游法 。具體操作方法如下 ：取試管數支，每管加入2ml精子培養液。再分別將0.5ml液化精液慢慢加入試管底部，使其形成兩個界面。加蓋，45°傾斜，置於37℃ 、5％CO2孵箱中30～60分鐘。收集各管上清液，離心200 g×5分鐘，棄上清後再加2 ml培養液，混勻後離心200g×5分鐘。留沉澱物，加0.5ml培養液製成精子懸液，調整精子濃度 10～30×106／ml備用。 上游法利用精子具有主動遊過液體界面進入不同培養液的能力，而達到自行與死精、凝集精子、畸形精子和細胞雜質分離的目的。獲得的精子活力、活率較高，達90％以上。
　　五、  人工授精的操作
　　IUI的操作較為簡單，要點是無菌、輕柔，避免感染和內膜受刺激，導致痙攣以及出血對精子存活的不利影響。操作時患者取膀胱截石位，用生理鹽水擦淨外陰、陰道和子宮頸。將處理好的精子液吸入人工授精導管中，導管置入宮腔，深度應超過子宮頸內口，緩慢注入精子液後停留片刻再退管。如果遇到放置外套管困難時，可採用IVF-ET的硬管幫助調整彎度後放入外套管後再置入裝有精液的內管。儘量不觸出血。術後第二天，觀察卵泡是否排出，如果卵泡未排，再進行IUI一次。如已排卵，可應用黃體酮膠丸安琪坦100mg，Bid，連用15天。
　　對於不同授精管的選擇，以操作方便、損傷小為佳。2006年有學者比較了四種常用授精管操作後的妊娠率，分別是wallance?的胚胎移植管、人工授精管和cook?及Gynetics?人工授精管。其中除wallance?胚胎移植管是硬管外，其餘都是軟管。從妊娠結局操作時出血情況來看，各種授精管沒有顯著差異，但用軟管操作患者的舒適程度顯然更好。
　　常規宮腔內人工授精時，注入宮腔的精子液總量在0.2-0.5ml，如果是輸卵管內人工授精，則總量在4ml左右，這樣的量才能到保證精子液到達輸卵管，甚至部分可流至盆腔。因此，在進行凍存精子復甦後的授精時，由於精子液量有限，宮腔內人工授精是最為適宜的。
　　六、  人工授精的併發症
　　（1）卵巢過度刺激綜合徵
　　促排卵週期行人工授精，有發生OHSS的風險。因此在進行促排卵時，應充分評估患者的卵巢反應性，對於有OHSS高危風險的患者，如PCOS，年輕、體型較瘦等仍提倡採用一線藥物克羅米芬進行促排卵，如確需加用促性腺激素者，應採取小劑量緩慢遞增方案排卵。一旦有OHSS傾向，應避免注射HCG誘發排卵，改用GnRHa激發內源性LH峰促使排卵，並建議取消人工授精週期且注意避孕。
　　(2) 盆腔感染
　　作為宮腔操作，IUI存在引起盆腔感染的風險。如精液採集或處理過程中的汙染，女性患者本身患陰道炎症等。因此，在人工授精處理精液過程中和進行宮腔內注入精子時，應嚴格無菌操作，有陰道炎者一定要在陰道炎治癒後再行IUI。
　　（3）出血和損傷
　　人工授精操作簡單，一般不會造成損傷，但部分插管困難的患者容易引起出血。少量宮頸管內出血對授精助孕的結局不會有影響，但如宮腔多量出血，則會導致授精效果下降。所以，IUI時應注意操作輕柔，選擇適合的授精管進行操作。對於子宮屈度過大的患者，可以充盈膀胱後在超聲引導下進行插管，避免盲插引起出血和損傷。
　　（4）多胎妊娠
　　人工授精週期如採用促排卵，多個卵子發育並排出會增加多胎妊娠的風險。  在IUI的促排卵週期，理想的發育卵泡數應在1-2個，如果發育卵泡數超過3個，則應建議患者放棄治療，以避免出現多胎妊娠。
　　七、  人工授精的妊娠結局
　　對於人工授精的妊娠結局，在不同報道中存在較大差別。夫精IUI的平均妊娠率在10％-12％左右，供精IUI的平均妊娠率則在15-20％左右。 除此之外， 不同病因、促排卵方案之間的IUI妊娠率也存在差別。不明原因不孕和宮頸因素的患者妊娠率相對較高，子宮內膜異位症患者實施IUI的妊娠率最低。在促排卵方案中，促性腺激素的使用並不能明顯提高妊娠率，但多胎率卻明顯升高，所以克羅米芬仍然是IUI週期促排卵一線藥物。
　　由於IUI週期的妊娠率、費用等因素，患者常常會進行多個週期的重複治療，不同的中心對於多少個IUI週期後改行IVF的常規存在差異。根據Custer等的研究，在第六次IUI治療週期後妊娠率明顯下降，低於5％ 。一般在進行人工授精2-3次仍未妊娠，就應建議患者改行IVF。
　　八、  影響人工授精妊娠率的因素
　　（1）不孕夫婦年齡，
　　夫婦年齡增加，尤其是女方年齡在38歲以上時IUI週期的妊娠率會下降。女性生育力隨年齡增加而降低，主要原因是卵子數量、質量和子宮內膜容受性的下降。Plosker等報道年齡在24-39隨的女性週期生育力為0.11-0.14，而年齡在40歲以上的婦女僅為0.04。有大樣本研究發現 ，夫精IUI 40歲以下女性妊娠率達到12.6％，而40歲以上僅為7.4％；供精IUI 妊娠率40歲以下為18.9％，40歲以上為僅9.2％。此外，男性的年齡對精子密度、活力等影響雖然不明顯，但精子功能、染色質完整性等會受到影響而降低受孕機會 。
　　（2）不孕年限
　　隨著不孕年限的增加，IUI週期妊娠率下降。 不孕年限對妊娠率的影響甚至超過了年齡因素，不孕年限在5年以上女性的妊娠率較5年以內女性明顯降低
　　（3）不孕原因
　　在進行IUI的適應徵中，女方宮頸因素不孕患者的週期妊娠率較高，不明原因不孕患者次之，男性因素者則更低。有學者的報道中單純宮頸因素的患者實施IUI累積妊娠率可達到43％，並且建議此類患者實施自然週期IUI以避免較高的多胎妊娠率。另外，排卵障礙患者妊娠率較高而子宮內膜異位症患者妊娠率較低。在2個對供精IUI回顧性研究中，內異症AFS評分I/II期患者妊娠率分別為2％和6.5％，顯著低於對照組的11.％和14％。其原因主要是內異症病灶分泌的激肽和生長因子會干擾排卵、受精、胚胎髮育和著床。
　　（4）精子參數
　　在男性因素實施IUI的患者中，精子的活力和正常形態精子百分比是精液參數中衡量生育力的重要指標。Miller等報道處理後活動精子總數（TMS）在2000萬的患者IUI妊娠率可達到12.4％,活動精子1000-2000萬妊娠率為7.4％，Kamath等發現原始精液中活動精子在5百萬/ml以下時，IUI的妊娠率僅為2.7％，最理想的是活動精子在1000-2000萬/ml的治療週期。另外，精子畸形率超過90％時，IUI的妊娠率從18.2％降至4.3％。
　　九、  其他相關探討
　　1、IUI週期的黃體支持
　　對於IUI週期有無進行黃體支持的必要性的探討一直未有明確結論。促排卵週期如果有2個或以上的卵泡發育，在排卵後黃體分泌雌孕激素的水平要高於自然週期，隨之引起抑制素A的升高，後者會抑制LH和FSH水平 。而早在1995年就有學者推測低水平的LH會導致黃體功能缺陷，表現為孕酮水平低或黃體期縮短。根據Ragin等2001年發表的建議，自然週期或輕微卵巢刺激（1-2個卵泡發育）IUI後，如患者無明確既往黃體功能不足的證明，黃體支持並非必須。目前並無臨床對照研究結果的支持IUI促排卵後的黃體支持，所以絕大多數中心將IUI後黃體的補充作為常規，更多是習慣而並非必須。在黃體補充時，hCG或黃體酮都是可以選擇的，但應注意hCG的注射可能增加OHSS的發生機會以及引起驗孕時的假陽性。
　　2、IUI週期的放棄
　　IUI週期的放棄主要有2個原因：小卵泡排卵和多卵泡發育。普遍認為在直徑15mm以下就消失的卵泡，其內的卵子發育不良，受孕幾率極低，這種情況尤其容易出現在高齡或者卵巢功能減退的患者中。因此，無論自然週期還是促排卵週期，有小卵泡排卵出現時，建議患者放棄本週期治療。如果自然週期監測2-3個週期連續出現小卵泡排卵，則應改行促排卵方案。有報道，在IUI促排卵週期約25-30％會出現早發LH峰，此時採用前一週期黃體期GnRHa連續注射垂體去勢方案，雖然可以避免因內源性LH峰早發而提前排卵，但妊娠率並不會改善，有學者推斷早發LH峰實際上是發育卵泡質量低下的一種表現。另外，在IUI促排卵週期使用GnRH拮抗劑抑制早發LH峰，也並不能明顯提高妊娠率。通過7個臨床隨機對照研究的結果綜合發現，GnRH拮抗劑組較常規促排卵組的妊娠率只增加5％。促排卵週期的多卵泡發育帶來潛在OHSS和多胎妊娠風險，處理方式有如下3種：放棄本週期，提前穿刺多餘卵泡或改行IVF。出於對多胎妊娠風險的顧慮，國外有些中心對放棄IUI週期的標準較為嚴格，在直徑＞14或15mm的卵泡數目達到2個或以上時就放棄治療。提前穿刺多餘卵泡一般是在擬注射hCG日，血清雌二醇≤1500pg/ml且無OHSS傾向的患者，充分談話告知風險後，可酌情穿刺多餘卵泡，僅保留1-2枚最大卵泡再注射hCG，以避免多胎妊娠。考慮到IVF的費用、盆腔穿刺的風險等，目前不提倡改行IVF，除非少數PCOS的患者多次促排卵出現卵泡對促性腺激素反應的閾值非常接近，沒有優勢卵泡生長，可小卵泡取卵，改行IVM。
　　3、IUI與IVF的抉擇
　　部分不孕患者夫婦可能會在選擇IUI和IVF難以抉擇，尤其是不明原因不孕的那部分患者。作為專科醫生，應在充分的臨床證據基礎上幫助患者作出最恰當的建議和選擇。以下臨床證據可以作為抉擇依據：
　　（1）自然週期的IUI不會增加不明原因不孕夫婦的妊娠機會；
　　（2）克羅米芬/IUI週期的妊娠率在5-10％之間，6個週期之內妊娠率相似；
　　（3）應用Gn促排卵可能帶來OHSS；
　　（4） 對不明原因不孕者來說，IVF與IUI相比能增加6倍妊娠機會；
　　（5）嚴重男性不育者，ICSI比IUI更適合。
　　目前多數專科醫師傾向於IUI治療4-6個週期未孕的夫婦，應重新評估並考慮IVF 。在Reindollar等2007年的研究中，比較了目前常用的兩種臨床策略，其一是首先進行3個週期氯米芬IUI週期，之後是3個促性腺激素IUI週期，仍未孕則改行IVF；另外一個策略是3個氯米芬IUI週期後直接行IVF，兩種策略的累積臨床妊娠率分別是65％和64％，但後者縮短了患者受孕時間，降低了費用。 此外，女性患者的年齡也是重要參考因素，對40歲以上不明原因不孕女性的IUI治療後，嬰兒出生率不到5％，而IVF助孕獲得的嬰兒出生率可以達到15％，所以對高齡婦女，應儘早考慮IVF而不必重複多次IUI。
　　總體而言，選擇IUI還是IVF，或IUI改行IVF的時機，要綜合權衡患者年齡、不孕年限、有無不利妊娠的明確因素、經濟能力等多方面條件，儘量爭取在較短時間、較低代價獲得較高妊娠率。