肺癌腦膜轉移再認識

　　病例簡介：
　　患者，男，35歲。因“咳嗽、咳痰2個月”於2010-12-20入院，間斷性咳嗽，咳少量白色泡沫痰，無明顯黃痰、發熱、盜汗、胸痛及胸悶等不適，外院胸部CT示右肺陰影伴雙肺多髮結節影。既往吸菸史20包年。入院後查體示右側鎖骨上淋巴結，穿刺見轉移性腺癌，腦MRI示多發小結節影，骨ECT提示多發骨轉移，結合相關檢查，明確診斷及分期為右肺腺癌T4N3M1b(肺、骨、腦）-IV期。於2010-12-25和2011-1-15分別起予AP-T1-2化療（力比泰 900mg d1，順鉑 45mg d1-3）。同時予唑來膦酸骨治療。2011-2-8再次入院胸部CT（圖1）提示療效評價PD，並出現腰骶部骨痛，遂2011-02-11起口服特羅凱二線治療，2011-02-15起行腰骶椎放療，2011-4-14複查胸部CT（圖2）提示療效PR，骨痛症狀明顯緩解，故繼續特羅凱治療。2011-4-19出現頭、頸部疼痛不適，當地醫院予止痛等對症治療，症狀無改善，2011-4-23頭、頸部疼痛加劇伴視物模糊、譫妄等神經精神症狀於2011-4-29入住我病房。
　　入院後檢查：
　　神志欠清，應答欠切題，檢查配合不佳。頭面部少許暗紅色斑丘疹，頸稍強直，雙眼視力下降伴複視，心肺正常，雙下肢肌力3級，餘未見明顯異常。實驗室檢查：血常規，血生化均正常。急查腦MR（圖3）提示1、雙側頂葉腦膜斑片高信號影，考慮腦膜轉移病變。2、原腦內多發轉移瘤未見明顯顯示。急查頸部MR提示頸椎及上胸椎椎體內見多發片狀異常信號，考慮為骨轉移灶。
　　更正診斷：右肺腺癌T4N3M1（雙肺、骨、腦、腦膜）-IV期   ECOG評分 2分
　　治療經過：
　　入院後予地塞米松、甘露醇等脫水對症治療，放療科會診後予腦與頸椎放療（均30Gy/10Fx）,並請外院神經科醫生會診會予鎮靜對症治療後，一週後症狀無明顯好轉，複查腦MR（圖4）提示腦膜病變有進展趨勢。於入院後第五天，予特羅凱加量至200mg口服，特羅凱加量第3天，患者腦部頭痛症狀逐漸緩解，視力也略有恢復，譫妄等精神症狀消失，但是患者皮膚毒性同時較前加重，達II度，無明顯腹瀉，給予對症治療後皮膚毒性未進一步加重。放療結束後，繼續維持特羅凱200mg治療，並逐漸將脫水和激素劑量減弱。半月後再次複查腦MR（圖5）提示腦膜病變有好轉。服用特羅凱200mg治療1月後，頭痛、頸部疼痛及視物模糊等症狀基本消失，肌力正常。由於患者同時存在腰椎轉移並壓迫脊神經伴雙下肢肌力下降，故患者轉至外院手術治療。
　　MDT討論薈萃：
　　1、 腦膜轉移的病因和機制：
　　腦膜轉移是惡性腫瘤的一個嚴重併發症，各種類型腫瘤發生率不一樣，約見於5％的肺癌，隨著肺癌患者生存期的延長，腦膜轉移的病例有逐年增加趨勢。腦膜轉移多為血源性，主要經過動、靜脈和淋巴系統，肺癌原發部位腫瘤細胞脫落進入血液循環達到腦內，可能在腦內主要是皮質和髓質交界處或腦膜停留、生長。腦脊液轉移可以使包繞神經的軟腦膜尤其是顱後窩神經受累。此外，各種原因包括醫源性治療檢查手段，如化療、手術、放療或藥物等可致血腦屏障破壞，這也是顱腦外的惡性腫瘤軟腦膜轉移的主要原因。一旦血腦屏障破壞，也可迅速發生腦膜播散轉移。本例患者亦有可能在腦轉移基礎上出現腦部腫瘤細胞擴散至腦膜所致。
　　2、 腦膜轉移的臨床症狀：
　　腦膜轉移的臨床症狀主要表現為顱內高壓綜合症，頭痛是最常見的症狀，其次分別有噁心、嘔吐，此外常合併其他顱內外神經受侵等症狀，如四肢乏力者、失明、癲癇發作等神經精神症狀等。結合本例患者的病情，即伴有多發腦轉移的晚期肺癌患者，經過了兩個週期的力比泰聯合順鉑化療後病情進一步的惡化，隨後採用了特羅凱二線靶向治療，治療2月後，全身病灶好轉的情況下出現了頭痛、噁心等顱內高壓症狀，繼而出現了失眠、視物模糊以及譫妄等神經精神症狀，總體上符合肺癌腦膜轉移的典型症狀。
　　3、 腦膜轉移的檢查手段：
　　腦膜轉移的診斷上，最有價值的診斷手段是腦部核磁共振（MRI），MRI對於本病的診斷有重要作用，腫瘤在T1W低、等信號，T2W為高信號，增強掃描T1W成像的敏感性最高。但是MRI也有假陽性存在，如MRI強化常常難以與炎性腦膜病變鑑別，此時應結合臨床表現以及腦脊液性質或脫落細胞等的檢查。但臨床中，腦脊液中脫落細胞陽性率約在30-50％左右，因而即使腦脊液的細胞學為陰性，結合患者肺部原發病灶，臨床症狀和腦部的MRI表現也可以診斷腦膜轉移。在暫時無法進行MRI檢查時，腦部CT增強掃描也可顯示腦膜或轉移病灶處強化作為參考，但常規平掃CT對腦膜轉移的診斷價值不大。本例患者外院常規平掃MRI未能明確腦膜轉移灶，進入本院後經增強MRI確診為肺癌腦膜轉移。
　　4、 肺癌腦膜轉移的治療：
　　肺癌腦膜轉移的預後並不理想，若不予以治療，中位生存期約為4-6周。既往對腦膜轉移瘤的治療手段包括脫水激素對症治療、局部放射治療、鞘內治療、全身化療和靶向治療等。
　　首先，一旦晚期肺癌出現顱內症狀，在疑似腦膜轉移瘤起，往往即可採用脫水激素等對症治療，如果確實是腦膜或腦轉移瘤，其短時間緩解顱內高壓症狀的作用較好，但常需要定時規範使用，而且若不針對病因治療，其對症治療作用隨時間延長而減弱。
　　明確腦膜轉移瘤後，局部放療僅能緩解部分患者的症狀，但不能治療整個蛛網膜下腔的轉移瘤，因而對於大部分患者沒有效果不明顯，而全腦全脊髓放射治療易伴高死亡率和嚴重的骨髓抑制，目前臨床上較少採取。
　　鞘內化療曾是腦膜轉移的主要治療方法，給藥途徑有經腦室Ommaya儲液囊或經反覆腰穿治療鞘內化療可選擇的藥物很少，主要是甲氨蝶吟、阿糖胞苷和噻替哌3種。但是鞘內大劑量多次給化療藥物，會產生較重的神經系統毒性，操作的不便尤其是反覆腰穿常常是患者依從性較差的原因之一。
　　隨著分子靶向藥物的廣泛應用，越來越多的研究報道了表皮生長因子受體抑制劑（EGFR-TKI）如易瑞沙和特羅凱成功治療肺癌腦轉移和腦膜轉移瘤，可能基於EGFR-TKI的分子量較小並可通過血腦屏障，採用EGFR-TKI治療患者的腦轉移發生率明顯低於採用化療治療的患者。前瞻性臨床研究顯示吉非替尼單藥對非選擇NSCLC多發腦轉移的顱內緩解率為10％，控制率為27％，其中對優勢人群（亞裔、非吸菸、腺癌）的初治無症狀腦轉移的緩解率更可高達73.9％。
　　但是本例患者存在著一定的特殊性，患者在接受特羅凱治療後在肺部病灶和腦部病灶明顯好轉的基礎上出現了腦膜轉移瘤，因而需要討論的是，在靶向治療肺部病灶有效，症狀緩解的過程中，出現腦部病灶的惡化和腦部出現新病灶的治療措施到底怎麼辦？既往臨床常規的觀點是，出現了非靶病灶和非靶病灶的明顯進展均應認為是整體病灶的進展，反應了現行治療的失敗，從而應該停止當前治療，更換新的治療模式。但是最近報道發現，儘管EGFR-TKI的分子量較小，但實際透過血腦屏障的比例較少，腦脊液中特羅凱的濃度不足血清中的1/10，其活性代謝產物濃度約為血清的1/2，因而認為腦部病灶進展在該類藥物治療濃度不足，而不應被認為是藥物治療失敗即耐藥的形成，這被認為是靶向治療的困惑之一，但目前的共識是腦部病灶進展（Progressive Disease, PD）不認為的靶向治療的失敗，臨床上一種方法是採用腦部病灶的局部治療如放療控制腦部病灶，而繼續服用特羅凱控制全身病灶達到治療的目的；另一種是採用提高加大特羅凱劑量法以提高腦脊液中有效藥物濃度來達到治療效果。
　　本例患者確診腦膜轉移瘤後給予了脫水治療和大劑量激素治療，並同時給予了全腦放療（30Gy/Fx），在放療第3天，由於症狀仍在加重惡化，於是將特羅凱加量至200mg，特羅凱加量治療3天后，患者腦部頭痛症狀逐漸緩解，視力也略有恢復，但是患者皮膚毒性同時較前加重，達II度，無明顯腹瀉，給予對症治療後皮膚毒性未進一步加重。放療結束以及特羅凱加量治療10天后，患者症狀進一步好轉，後續的腦MRI也提示腦部病灶有吸收好轉。故繼續維持特羅凱200mg治療，並逐漸將脫水和激素劑量減弱。服用特羅凱200mg治療1月後，神經系統症狀基本消失。由於患者同時存在腰椎轉移並壓迫脊神經，故患者轉至外院手術治療。
　　總之，本例是典型的肺癌腦膜轉移患者，患者在靶向治療全身治療有效的基礎上出現了腦膜轉移症狀，在繼續加大靶向治療藥物（特羅凱）劑量後患者的腦膜病灶又一次得到了控制。因此，提高靶向治療（特羅凱）劑量以提高腦脊液中有效藥物濃度可能是該類患者理想的治療手段。