前列腺素合成酶抑制劑前列腺素合成酶抑制劑能夠抑制子宮內膜前列腺素的合成，降低子宮收縮的幅度和頻度，不影響垂體-卵巢軸的功能，有效率達70%。最好於開始出現疼痛症狀，月經來潮甚至來潮前1-2天開始服藥。可連續服藥至疼痛消失後停藥。如果於疼痛時間段用藥，有時難以控制疼痛。
前列腺素合成酶抑制劑包括阿司匹林、非甾體類抗炎藥NSAIDs，並且研究結果支持其應用。非甾體類抗炎藥NSAIDs可以緩解輕度疼痛。
不同的患者可能使用各種NSAIDs的效果不同，2003年科格拉內系統綜述報導根據藥效和副作用，布洛芬、甲滅酸、萘普生可以作為一線藥物。不同患者使用NSAIDs的劑量也不相同，最好使用最低有效劑量，並且減少副作用的發生。副作用包括噁心、消化不良、睏倦、水瀦留和腹瀉。在使用大劑量時，NSAIDs可以通過降低前列腺素濃度來減少腎血流，從而導致腎衰竭。長期大劑量NSAIDs促進食管反流和潰瘍形成，最終引起上消化道出血。大多數女性副作用較小，特別是在進食時服藥更好。
胃腸道潰瘍，對阿司匹林或相似藥物過敏者禁用。一些更強效、起效快的藥物，COX-2抑制劑，也同樣有效，並且較少有胃腸副反應。如使用NSAIDs三個週期後無效，可改用避孕藥3個月。如仍無效，必要時可行腹腔鏡手術以除外子宮內膜異位症。
