妇科恶性肿瘤治疗后的荷尔蒙替代和非荷尔蒙治疗

　　妇科恶性肿瘤按肿瘤发生部位，可分为外阴癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵管癌和卵巢癌。其中最为常见的是宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌，其主要治疗方式包括手术、化疗和放疗，除少数能保留卵巢的患者外，大多数患者需行双卵巢切除，绝经前妇女，甚至绝经后短期的妇女术后会出现一系列的问题，包括潮热、多汗、失眠、情绪不稳定、抑郁等更年期症状；尿频、尿痛、性交痛等泌尿生殖道萎缩症状；骨关节痛、骨量下降、骨质疏松性骨折、心血管疾病风险增加等，而且这些症状通常在手术后出现更快、更常见、更严重、持续时间更长，会严重影响患者的生存质量。这与双卵巢切除后，性激素水平（尤其是雌激素、雄激素）的快速下降有密切关系。对于保留卵巢的患者也可能在术后经放疗、化疗后，卵巢的功能受到影响，出现卵巢衰竭或卵巢衰竭提前，同样会存在绝经雌激素缺乏的相关问题。此外，近年来妇科恶性肿瘤呈年轻化趋势，并且随着对妇科恶性肿瘤的研究和治疗进展，会有越来越多的治疗后幸存者，这些问题会越来越多，并给家庭和社会带来许多不良影响。如何解决这些临床问题，改善妇科恶性肿瘤患者术后的生存质量，又不增加肿瘤的复发率和死亡率，是临床医生必须面对的问题和挑战。
　　雌激素可有效缓解绝经症状、避免泌尿生殖道萎缩、抑制骨丢失。是一种简单方便、行之有效的治疗方法，具有多方面的良好效益，因而具有广泛的、良好的前景。但在妇科恶性肿瘤治疗后的妇女中能否使用雌激素替代治疗目前仍有争议。因为妇科恶性肿瘤可以是雌激素依赖性的，如子宫内膜腺癌、子宫肉瘤、宫颈腺癌、透明细胞癌（来源于宫颈、子宫或卵巢）等；也可以是非雌激素依赖的(如宫颈鳞癌和外阴癌等)。但因肿瘤发病机制不清楚，长期以来，妇科恶性肿瘤妇女卵巢功能丧失或衰竭后，尽管有严重的低雌激素症状和相关疾病的高危因素存在，但仍对补充雌激素充满恐惧，医生对此也是噤若寒蝉。性激素治疗是否会影响妇科恶性肿瘤患者术后的复发和存活时间？目前尚无大规模的临床研究。但从一些初步的小规模的临床试验来看，性激素治疗可以改善肿瘤患者的生存质量，同时不增加复发亦不减少妇科恶性肿瘤患者术后的存活时间。
　　1 、子宫内膜癌
　　子宫内膜癌(ECa)的最常见诊断年龄为62~70岁（平均67岁），但有20％~25％出现在绝经前。诊断明确后需手术切除子宫和双附件，雌激素的突然下降会引起相关的雌激素缺乏症状，尤其是潮热、睡眠障碍和抑郁情绪。此外，老年妇女也可能出现雌激素缺乏症状，如泌尿生殖道不适和骨质疏松，子宫内膜癌患者也是骨质疏松的高危人群，雌激素缺乏的妇女患骨质疏松或心血管疾病的危险增加3倍，因此也需要考虑雌激素治疗的问题。
　　根据是否依赖于雌激素状态，子宫内膜癌可分为与高雌激素状态明确相关的Ⅰ型和与高雌激素状态无关的Ⅱ型。Ⅰ型与高雌激素状态明确相关，其危险因素包括肥胖、不排卵、初潮早、绝经晚，之前常有子宫内膜的增生改变。Ⅱ型与高雌激素状态无关，通常来源于绝经后萎缩的子宫内膜。
　　迄今，ECa一直被列为激素替代治疗（HRT）的一个禁忌证，包括那些诊断了许多年、治疗效果非常好的妇女。但近30年来，有越来越多的患者在Eca治疗后接受了HRT治疗，主要是FIGO
　　Ⅰ期的患者，包括少数Ⅱ期的患者。从20世纪80年代起，德国、美国等国家已不再将Eca列为HRT的绝对禁忌证,但仍强调尚没有非常好的前瞻性、随机对照研究评价HRT对肿瘤复发的影响[1]。由于近80％ 的ECa患者在诊断时属于Ⅰ期，许多妇女可以选择HRT。
　　HRT目前的主要治疗目的仍是缓解雌激素缺乏所致的血管舒缩症状。对ECa治疗后的患者是否使用HRT仍需要进行个体化的利弊分析评价。要仔细分析HRT刺激肿瘤生长和复发的风险。但目前尚没有一个肯定的前瞻性对照研究能给出一个肯定的结论。有5项相关的研究都是回顾性、非随机、病例对照研究，这些研究结果均显示，ECa治疗后的HRT均没有显著增加复发的危险，相反，有肿瘤复发频率下降或显著下降的趋势，并有更长的无瘤间期和生存时间。
　　Creasman等[2]回顾性研究Ⅰ期ECa221例，其中雌激素治疗组47例，对照组174例：治疗组术后平均15个月 (0~81月)开始倍美力（CEE） 0.625～1.25mg/d（其中72％是阴道用药），平均治疗时间26月(3~84月)，随访60个月。结果显示治疗组1例复发，1例死亡，对照组26例复发，16例死亡；HRT组的存活率改善, 复发率低，死亡率低（2％与15％）、无瘤生存时间长(P<0.05)，结果与肿瘤的期别、有无转移和受体的状态无关。
　　Lee等[3]的研究中，有44例低危ECa患者(Ⅰa～Ⅰb期、高中分化)，HRT组中，66％单纯用口服CEE
　　(0.625~1.25
　　mg/d)，34％序贯加用孕激素。2/3在手术后1年内开始HRT，其他患者在手术后2年开始HRT，随访87个月，平均用药64月（2个月~11年）。在HRT期间，HRT组无复发而对照组99例患者的复发和死亡率为8％。
　　Chapman 等[4]的研究中，首次纳入了Ⅱ期的ECa患者，显示肿瘤在分期和侵入方面，HRT组的预后显著改善。HRT组平均在手术后5个月（0~108月）开始口服CEE (0.625 mg/d)治疗，HRT组中62例患者中的33例（53％）在治疗5个月后增加孕激素治疗（80％是甲羟孕酮
　　2.5 mg/d）。HRT的治疗时间是39.5个月（3~107个月），有2例复发（3％）、1例死亡。在对照组61例患者中，6例复发（10％）、4例死亡，但差异无统计学意义。在年龄≤70岁，高中分化患者中，HRT无瘤生存显著优于未HRT组。提示雌激素不降低早期子宫内膜癌术后无瘤生存时间,也不增加复发危险。
　　Suriano等[5]在1984-1998年间，对75对内膜癌，进行病例对照研究，大多数为FIGO ⅠB期，15％为ⅡA～Ⅲ A或Ⅲ B期。73％的患者在术后1年内开始用药（其余在5年内），采用CEE 0.625mg/d，49％连续联合甲羟孕酮 2.5mg/d。平均随访83个月，对照随诊69个月。研究期间HRT组中有2例盆腔内癌复发（1％），对照组中8例盆腔内复发和3例远处复发（14.6％）。HRT组的无瘤生存期比对照组更长（82个月比63个月）。
　　这些研究提示，HRT不增加ECa的复发和转移。但也可能存在选择偏倚的问题，因为医生更喜欢给预后好的患者推荐使用HRT。
　　许多研究显示，在雌激素治疗过程中加用孕激素可减少ECa的发生，且连续联合用药要比序贯联合用药的ECa风险更低。孕激素对子宫内膜增生，包括不典型增生，有良好的效果。尤其是使用非芳香化的孕激素，如甲羟孕酮(100~500 mg)和妇宁(40~120 mg)。也可缓解绝经症状，但所有的孕激素治疗在缓解潮热症状方面低于雌激素治疗。而且近年来的一些大型研究（HERS、WHI）显示，HRT中的孕激素（尤其是甲羟孕酮）可能与乳腺癌的风险增加和心血管疾病风险增加有关。因此对于有心血管疾病风险的ECa术后患者，更建议用单纯的雌激素治疗，而非雌激素加孕激素联合治疗[6]。而这一点是非常重要的，因为高血压、糖尿病、代谢综合征、多囊卵巢综合征和肥胖均是ECa的高危因素，同时它们本身也会增加心血管疾病的风险。
　　近来的研究显示子宫内膜低分化间质肉瘤对雌激素是敏感的。有50％以上见于绝经前，双附件切除术后加大剂量孕激素治疗可显著减少复发率，因此目前将这种原发类型列为HRT的禁忌证[6]。
　　总之，对ECa治疗后的患者是否使用HRT仍需要进行个体化的利弊分析评价。目前认为，HRT可用于ECa I或II期术后患者，而且是绝经后雌激素缺乏症状最有效的病因治疗，但仍需进行前瞻性、随机研究以明确ECa术后HRT治疗的安全性，因此在建议患者使用HRT的时候，要仔细分析HRT刺激肿瘤生长和复发的风险，制定个体化用药方案，得到患者的知情同意，定期随诊，严密观察。
　　2、卵巢癌
　　与子宫内膜癌一样，绝经前和围绝经期卵巢癌妇女手术切除双附件后会出现显著的更年期症状，会严重影响患者的生活质量。医生对使用HRT治疗很犹豫，患者也有顾虑，担心HRT会导致卵巢癌的复发。
　　对于卵巢癌，英国的Eeles等[7]进行了一项回顾性分析。在78例年龄小于59岁的卵巢上皮性癌手术后用HRT，对照组295例，HRT中46例(59％)于术后6个月开始应用，17例（22％）持续≥6年，结果显示雌激素不影响无瘤存活期，也不影响患者的生存期。而HRT可改善子宫内膜样癌和透明细胞癌的存活。
　　Guidozzi等[8]进行了一项前瞻性随机对照研究，将130例59岁以下卵巢上皮性癌（I～IV）随机分组, HRT组在CRS术后6～8周单用CEE0.625mg/天，另一组不用药。最少随诊48个月。结果发现，ERT组：复发率为54％，无瘤生存期34月，总生存期44月；对照组：复发率为62％，无瘤生存期27月，总生存期34月。两组卵巢癌无瘤存活期和总的存活无显著影响。结论认为术后雌激素治疗不影响卵巢癌无瘤存活期和总的存活。
　　Bebar等[9]对31例卵巢上皮性癌手术后用HRT，随诊55个月，结果有6例疾病有进展，对卵巢上皮性癌进展无明显影响。认为绝经后高水平的促性腺激素可能是卵巢癌发展的一个重要因素。HRT可减少FSH达75％，故可能减少卵巢癌的发生危险。
　　Ursic-Vrscaj等[10]对24例卵巢浆液性囊腺癌进行病例对照研究，平均随访49个月。患者在诊断后的平均21个月（1~25个月）开始HRT，平均用药24个月（1~70个月），21％复发，估计的死亡危险为0.90(OR=0.90)，未HRT者，31％复发。
　　Biglia等[1]2004年系统分析了截至到2002年4月的文献，发现除了脑膜瘤、乳腺癌和子宫内膜癌外，没有证据显示HRT会增加其他肿瘤的复发率。
　　3、 宫颈癌
　　宫颈与其他女性生殖器官一样，对内源性性激素水平的改变有反应。在宫颈发现有雌激素和孕激素的受体。鳞－柱交接部是癌最常发生的地方，其部位随内源性或外源性性激素水平而改变。目前认为宫颈腺癌是雌激素依赖性的，手术治疗应同时行全子宫双附件切除，而常见的宫颈鳞癌是非雌激素依赖的，对于未生育而有生育要求的妇女可以根据临床情况保留子宫和卵巢，但大部分患者经术后放疗、化疗后，卵巢的功能也会受到很大的影响，可以快速出现卵巢衰竭或卵巢衰竭提前，也存在绝经雌激素缺乏的相关问题。
　　目前尚无证据显示，HRT与宫颈癌复发增加有关。Levgur [11]总结4项病例对照研究，包括537例肿瘤患者，结果显示，其中228例接受HRT的患者，肿瘤的复发率为3.5％，而未用药的对照组的复发率为16.5％，并且两组没有生存率和死亡率的差别。肿瘤的组织类型在开始启用HRT前仍是重要的考虑因素。HRT与宫颈鳞癌的发生无关，但对有宫颈腺癌历史的患者，仍禁用激素替代治疗。
　　4、妇科恶性肿瘤术后的其他治疗
　　对依赖于雌激素的妇科恶性肿瘤患者，是否还有其他的治疗方法能够缓解雌激素缺乏所致的症状与不适，并且可防治相关的并发症，同时又可减缓或去除患者与家属的用药顾虑呢？其实这一问题一直是临床医生们关注和思考的内容，近年来，一些药物的发展为此提供了条件。
　　妇科恶性肿瘤手术切除卵巢后会增加冠心病和骨质疏松的风险。对于冠心病的防治，他汀类是首选，而对于骨质疏松，可考虑二磷酸盐和雷洛昔芬。雷洛昔芬与三苯氧胺不同，不会引起子宫内膜的增生[12]，也不会增加ECa的风险，但仍被列为ECa的禁忌证，原因是缺乏这方面的数据。同样，替勃龙也对内膜没有增生作用[13]，而且与雷洛昔芬相比，替勃龙可有效缓解更年期症状和泌尿生殖道萎缩，但目前也被列为ECa的禁忌证，同样是因为缺乏足够的安全数据。但是是ECa术后的一种新的选择。
　　植物雌激素也能缓解患者的绝经症状，但也不能排除子宫内膜增生或ECa的风险，因此ECa也被列为使用的禁忌证。这些药物的组成非常复杂、是可变的、了解不全面，其有效活性成分的作用也知之甚少，其副反应也很难确定，研究结果也常相互矛盾。
　　近年来，在国外有越来越多的报告显示，在对雌激素更为敏感的乳腺癌患者有很多的患者选用植物药黑升麻来控制绝经症状，同时并未增加乳腺癌的复发[14-15]。黑升麻是一种含有三萜类和糖苷类活性成分、在欧洲应用最广泛的缓解绝经症状的草药。例如从黑升麻中以特殊工艺提取的黑升麻莉芙敏片?有良好的缓解妇女绝经症状的效果。近年来有越来越多的研究显示，无论是体内、体外研究，还是莉芙敏的来源、提取过程，或者加大莉芙敏的使用剂量、延迟使用时间，莉芙敏均没有雌激素活性[16]，其作用机制尚不明确，目前认为莉芙敏可能是一种神经递质调节物，它不是通过雌激素受体发挥作用，因而对FSH、LH、E2、PRL无影响，而是直接作用于神经中枢，或直接作用于5-HT7受体或通过对绝经后妇女大脑μ-鸦片受体直接作用而发挥作用[17]。目前从我们的初步研究结果来看，莉芙敏可显著缓解妇科恶性肿瘤患者的绝经症状，但并不增加肿瘤复发的危险。也是值得尝试的、有希望的治疗方法。
　　总之，目前国内外尚缺乏在妇科恶性肿瘤患者进行HRT的大规模、前瞻性、随机双盲对照研究。随着对妇科恶性肿瘤治疗的进展，患者的存活时间延长，因而将有越来越多的妇科恶性肿瘤患者会有改善生活质量的要求，HRT是一种可选择的方法。同时临床医生需要探索更为安全和有效的治疗方法。