外生殖器性别模糊的鉴别诊断和管理

　　外生殖器性别不清将影响正确的性别确定，并造成严重的心理创伤。外生殖器性别不清主要是与雄激素异常有关，其临床表现多种多样，临床诊断和鉴别较为复杂。本资料根据多年临床实践，通过对外生殖器性别不清病因的分析，提出一些诊断和鉴别诊断的线索，并简述有关处理方法的进展。
　　资料与方法
　　一、资料来源
　　导致外生殖器性别不清的根本原因在于雄激素异常，即雄激素过多、雄激素不足和性腺分化异常（雄激素作用完全缺乏时外生殖器表现为女性，不属外生殖器性别不清）。1976～1996年，北京协和医院生殖内分泌组共收治各种性发育异常患者450例，其中有外生殖器性别不清共105例，占23.3％。
　　二、检查方法
　　除记录患者的一般病史外，注意了解母亲的妊娠期服药史及患者的发育史和家族史。体检时除一般全身检查和盆腔检查外，注意外阴的异常情况，成人注意身高和乳房的发育。测血黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮、雌二醇和17a-羟孕酮，检查外周血染色体核型，必要时开腹探查或腹腔镜检查。其它检查包括外周血和性腺SRY基因检查，外阴皮肤5a还原酶和雄激素受体结合力测定及雄激素受体基因分析等。
　　结 果 与 分 析
　　性发育异常导致外生殖器性别不清按发生率多少依次为：先天性肾上腺皮质增生 （52.4％），不完全型雄激素不敏感综合征(26.7％)，真两性畸形(12.4％)，45,X/46,XY 性腺发育不全(4.8％)，睾丸退化(2.9％)和早孕期外源性雄激素过多(1.0％)。（表1）
　　表1：外生殖器性别不清105例的分类:
　　病例数（N）
　　百分比(％)
　　雄激素过多
　　先天性肾上腺皮质增生
　　55
　　52.4
　　早孕期外源性雄激素过多
　　1
　　1.0
　　雄激素不足
　　不完全型雄激素不敏感综合征
　　28
　　26.7
　　睾丸退化
　　3
　　2.9
　　性腺分化异常
　　真两性畸形
　　13
　　12.4
　　45,X/46,XY 性腺发育不全
　　5
　　4.8
　　合计
　　105
　　100.0
　　一、雄激素过多
　　1. 先天性肾上腺皮质增生：是女性外生殖器性别不清最常见的原因，本组有55例，是一种常染色体隐性遗传病，性染色体为46,XX，性腺为正常卵巢，有子宫和输卵管。主要是由于肾上腺皮质在合成类固醇激素过程中缺乏某种酶而产生过多的雄激素，其中常见的有21与11羟化酶缺乏。外生殖器表现有不同程度的男性化，Prader按男性化程度将外阴分为5型，轻者仅阴蒂稍大，严重的可有发育的阴茎和阴囊，酷似男性，但阴囊内无睾丸[1]。而在男性先天性肾上腺皮质增生表现为同性性早熟。
　　2．早孕期外源性雄激素过多：本例患者染色体为46,XX，因母亲盼男婴心切而在早孕期服用大剂量雄激素[2]。表现为阴茎短小，阴唇融合，阴囊内无性腺（图1）。外生殖器男性化程度与孕期用药时间、种类、剂量及持续时间有关。在胎儿外生殖器分化前将使外生殖器男性化，雄激素作用强、剂量大，男性化亦严重。
　　二、雄激素不足
　　1.不完全型雄激素不敏感综合征: 本组28例，是一种较为常见的男性单基因性发育异常，核型为46,XY，双侧性腺为睾丸，睾酮分泌正常，由于雄激素受体异常导致雄激素的正常效应全部或部分丧失。雄激素功能全部丧失表现为女性外生殖器但无子宫；部分丧失外生殖器可有类似先天性肾上腺皮质增生的各期表现（图2）。雄激素受体基因定位于X染色体的长臂（Xq11-12）。现已发现雄激素受体基因DNA结合区或雄激素结合区的各种缺失和突变是导致完全型雄激素不敏感综合征的主要原因[3]，而在不完全型雄激素不敏感综合征中，多数未发现雄激素受体编码区的分子缺陷，可能其改变主要在非编码的启动子区、3’未翻译区或其他有关的转录调控因子。不完全型雄激素不敏感综合征的确诊依赖于外阴皮肤雄激素受体结合力的测定[4，5]和雄激素受体基因及相关转录调控因子的分析[6]。
　　此外，男性若雄激素合成缺陷而完全缺乏，外生殖器将表现为完全女性；若部分缺乏则表现为男性化不足，可有5种酶涉及从胆固醇合成睾酮。本院曾收集7例17α－羟化酶缺乏患者，外生殖器均表现为女性，无男性化表现，均为完全型缺乏[7]。本组无雄激素合成部分缺陷的病例，可能与对某些酶尚无特异的鉴别方法有关。
　　2．睾丸退化：较为少见，本组3例，染色体为46,XY，外生殖器表现为曾受睾酮的影响，阴唇融合成阴囊，阴蒂稍增大，尿道口在阴蒂根部，属男性胚胎早期的表现，其病因为胚胎期睾丸退化，不再分泌睾酮而外生殖器未进一步发育。
　　三、性腺分化异常
　　任何异常导致睾丸分化延迟、不全或不对称者均可导致外生殖器性别不清。
　　1. 真两性畸形: 本组有13例，其特征是性腺具有卵巢与睾丸两种性腺组织。性腺可以是单独的卵巢或睾丸，亦可以是卵巢与睾丸在同一性腺内（卵睾）。真两性畸形的卵巢和睾丸一般同时分化、均有功能，睾丸只影响同侧生殖器的分化。若性腺为卵睾，苗勒氏管多数不被抑制。外生殖器的形态变化很大，一般表现为发育不良的男性，有尿道下裂、单侧有阴囊及性腺（图3）。如胚胎期有睾丸的作用，多数出生后因有阴茎而按男性生活，但成年后多数有乳房发育，部分可有月经或按月尿血。如胚胎期睾丸作用不足，出生时阴囊和阴茎发育不明显而按女性生活，成年后阴茎发育而就诊。90％真两性畸形的核型为46,XX，亦可有46,XY或其它嵌合型。真两性畸形的病因尚不清楚，有人提出SRY基因的突变或易位可能是其原因，但多数检查并未证实此假设。有研究提示，性腺的性质可能系由性腺而非外周血Y染色体或SRY决定[8]。确诊有赖于剖腹探查或腹腔镜检查发现两种性腺组织。
　　2. 45,X/46,XY 性腺发育不全: 本组有5例，染色体为45,X/46,XY，患者有发育不全的睾丸和条索状性腺，多有典型的Turner综合征表现，不少患者可有阴蒂肥大[9]（图4）。此类患者常存有苗勒氏管的产物，可能系苗勒氏管抑制物（MIS）功能不全或分泌延迟所致。尽管这些患者可能有睾丸组织，但尚不清楚为何此时的睾酮和MIS不足以导致正常外生殖器男性化并引起苗勒氏管退化。其中一种可能是有性染色体嵌合时，睾丸的分化诱导延迟，以至不能产生足够的睾酮和MIS，从而错过了内外生殖器分化的最佳敏感期。
　　讨  论
　　正常性分化是由Y染色体上的SRY基因启动的，SRY位于Y染色体短臂1A1的末端，存在于所有哺乳类的Y染色体上，并以组织特异的模式在性腺分化之际在尿生殖嵴表达。将SRY基因转入雌鼠可导致雄性体征发育。影响性分化的另一个重要因子是MIS，它是一种大分子量糖蛋白，由早期分化了的睾丸支持细胞所分泌，MIS 导致苗勒氏管退化。MIS基因的转录是由组织特异（尿生殖嵴）和适当表达的SRY蛋白启动的，它以序列特异的方式与 MIS基因的启动子区结合[10]。因此可将SRY 比作性分化的总开关，而MIS是SRY的早期靶基因之一。男性生殖器的分化必须有MIS和睾酮的存在，以及经5a-还原酶转换的双氢睾酮的作用。而MIS、睾酮和双氢睾酮均需经过其受体起作用。任一环节出现障碍，将出现不同程度的外生殖器分化异常。
　　一、 鉴别诊断
　　临床遇到外生殖器性别不清的新生儿时，如诊断不清，应尽快转往有经验的医院以便尽早得以确诊。应仔细询问孕期用药史及家族史。体检时尤应注意阴蒂的大小、阴唇融合的程度和性腺的部位。成年患者是否有乳房发育及身高是否正常均有重要的鉴别价值。
　　男性外生殖器的发育依赖于局部的双氢睾酮，双氢睾酮使生殖结节增大为阴茎，阴唇增大融合成阴囊及形成阴茎尿道，尿生殖窦分化为前列腺。若雄激素作用不完全，外生殖器将仅有部分男性化表现，如阴茎小，尿道下裂，阴囊部分融合，或仍有尿生殖窦。阴蒂增大提示体内曾有过雄激素的影响。而阴唇阴囊融合的程度则与雄激素作用的时间有关。若女性胎儿在孕10-12周前受增高的雄激素影响，外生殖器将发生男性化，可有男性阴茎，阴道和尿道开口于阴茎根部，阴囊部分融合。若孕20周后受增高的雄激素影响，此时外生殖器已完成分化，唯一的男性化表现为增大的阴蒂。性腺的部位对诊断亦有帮助，由于卵巢不降到腹股沟外环以下，因此如果在腹股沟外环以下发现性腺，则性腺为睾丸或卵睾。先天性肾上腺皮质增生的卵巢不进入阴囊，有助于鉴别诊断。
　　对于外生殖器性别不清的成年人，若有乳房发育，且染色体核型为46,XX，则提示体内有来自卵巢组织的雌激素作用，对诊断先天性肾上腺皮质增生或真两性畸形有提示作用；若染色体核型为46,XY，则可能为不完全型雄激素不敏感综合征。若患者的身高＜150cm，则提示有45,X的存在，应高度怀疑45,X/46,XY 性腺发育不全的诊断。
　　染色体检查在鉴别诊断中起关键作用，如睾丸退化与早孕期外源性雄激素过多导致的外生殖器性别不清表现几乎一样，染色体核型是唯一的鉴别方法。此外，测定促性腺激素、睾酮/双氢睾酮、17-羟孕酮、电解质可以协助诊断。人绒毛膜促性腺激素（HCG）刺激试验有助于鉴别5a-还原酶缺乏、雄激素合成障碍和不完全型雄激素不敏感综合征的诊断。地塞米松试验有助于鉴别诊断先天性肾上腺皮质增生。腹部和阴囊超声检查有助于了解生殖器的性质和部位。有条件的可进行SRY、MIS和MIS受体、雄激素受体、5a-还原酶、21-羟化酶和雄激素合成酶的检测和分析，以发现基因的突变，从而了解疾病的分子生物学基础，并可通过分子生物学技术对有家族史的进行产前诊断。
　　腹腔镜检查和剖腹探查结合病理检查可明确性腺性质，对诊断真两性畸形和其他诊断不明确的疾病具有不可替代的价值。
　　此外，除性发育异常外，还需注意与分泌雄激素的肿瘤鉴别，此种肿瘤分泌的雄激素水平多显著升高，可通过染色体检查、睾酮测定、盆腔检查、超声和各种影像学检查，以及腹腔镜检查或剖腹探查，确定肿瘤的部位和性质。
　　二、 处理
　　外生殖器性别不清处理的目的，在于给予患者最为合适的社会性别，达到能结婚与性生活，有可能怀孕者尽可能辅助完成生育。对于新生儿，明确病因后根据病因的性质结合外生殖器的具体情况选择合适的性别。而对成年人，处理一般以维持以往的社会性别为主。
　　先天性肾上腺皮质增生最常见的是21羟化酶缺乏，约占95％以上[11]。21羟化酶基因被克隆和定位于6号染色体人白细胞抗原位点[12]，95％的先天性肾上腺皮质增生患者有21羟化酶基因的缺失。现可利用其聚合酶链反应（PCR）探针早在胚泡期诊断出点突变或缺失；尽早的确诊非常重要，否则失盐型患者可有生命危险。在有家族史的患者中明确诊断可从早孕期开始，若在孕6周时开始宫腔内类固醇激素注射治疗对防止女性胎儿外生殖器男性化非常有效。未来将可能通过正常胚胎的选择和植入技术作为治疗战略。出生后则可通过补充足量肾上腺皮质激素以抑制ACTH的分泌，以抑制肾上腺产生过多的雄激素，维持电解质平衡并阻止骨骺过早愈合。治疗期间应注意生长与骨龄。对外生殖器畸形者需手术矫形，包括保留阴蒂血管与神经的阴蒂缩小术、阴道和外阴成型术[13]（图5）。成年后可通过调节肾上腺皮质激素剂量诱导排卵达到怀孕的目的。本组32例先天性肾上腺皮质增生患者共手术26例，19例已有月经，已婚9例中，5例妊娠，分娩3女2男，健康正常[1]。
　　位置异常与发育不全的睾丸容易发生肿瘤，一经诊断，应予切除，继之进行激素替代治疗。对真两性畸形，手术时应保留与社会性别相同的正常性腺，外生殖器可根据社会性别考虑矫形。我院13例真两性畸形患者按女性生活，切除睾丸保留卵巢后，3例结婚，2例已生育，其余尚未到生育年龄。
　　对于雄激素合成不足或不完全型雄激素不敏感综合征患者，需根据外生殖器畸形的程度及对雄激素的反应程度决定性别的选择。在刺激状态下，足月新生儿阴茎的平均长度为3.5±0.5cm，34周为2.8±0.5cm，平均宽度为1.1±0.2cm[14]。若阴茎＜1.5 cm X 0.7cm一般主张按女性抚养。如患儿的阴茎小于标准且对雄激素无反应，主张按女性生活，尽早行阴蒂缩小、外阴整形和双侧睾丸切除，青春期开始雌激素替代治疗，成年后必要时行阴道成形术。而对阴茎有一定长度且对大剂量雄激素有反应的患儿则可按男性生活，给予雄激素使阴茎增大，同时了解对雄激素的敏感程度，以后需纠正隐睾和外生殖器整形。
　　总之，对于外生殖器性别不清的患者，应争取尽早准确的病因诊断和及时的处理，防止并发症的发生和发展。同时应注意保护患者的隐私以及对患者和家属的心理治疗。