胰腺神经内分泌肿瘤的肽受体投射核团

　　摘要 目的 胰腺神经内分泌肿瘤为不常见的生长缓慢的肿瘤，一旦出现多发转移，常常失去手术机会，而且化疗和放疗效果不佳。肽受体放射性核素治疗是一种新方法，本文对90Y-生长抑素类似物（[90Y C(DOTA)0,Tyr3]octreotate，90Y-DOTATATE)的疗效进行了观察。方法 6例进展期胰腺神经内分泌肿瘤病人，经生长抑素受体显像诊断为生长抑素受体阳性肿瘤。90Y-DOTATATE累积剂量按7.4MBq/m2计算，每人完成3次到5次治疗，间隔时间为6至9周。 90Y-DOTATATE在30分钟内静点完毕，用药前后输注赖氨酸。每次单程治疗后以美国国立癌症研究院分级标准评价不良反应。完成末次治疗后8周以WHO标准评价疗效。结果 轻微缓解2例,病情稳定例2例，病情进展2例。1例出现肾功能损害，1例病人出现白细胞下降，3例出现恶心。结论 PPRT对转移和不能手术的胰腺神经内分泌肿瘤有一定疗效。
　　目前已经发现了五种生长抑素受体亚型（somatostatin receptor subtype, SSTR）,分别为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5，大部分胰腺神经内分泌肿瘤细胞过度表达生长抑素受体，其中以SSTR2数量居多［1］。天然生长抑素与5种SSTR有同样的亲和力，但奥曲肽与SSTR2亲和力最强，而且放射性同位素111In、99Tcm、90Y和177Lu标记的奥曲肽与SSTR2亲和力也很强。111In或99Tcm标记的生长抑素类似物可以用来定位诊断神经内分泌肿瘤，90Y或177Lu标记的生长抑素类似物可以治疗神经内分泌肿瘤［2］。肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PPRT）神经内分泌肿瘤是一种新疗法，我们首次在国内使用[90Y C(DOTA)0,Tyr3]octreotate治疗6例胰腺神经内分泌肿瘤。
　　1、方 法
　　1．1临床资料
　　6例胰腺神经内分泌肿瘤病人，平均年龄47.7岁。女性5例，男性1例。3例胃泌素瘤，3例胰高血糖素瘤。3例手术后组织病理学确诊，3例临床确诊。6例均有肝转移,其中2例伴有骨转移,1例腹腔转移。有3例曾行动脉栓塞化疗，均采用5-氟脲嘧啶、丝裂霉素及表阿霉素方案。1例曾注射奥曲肽微球（善龙）治疗。
　　1.2入选标准
　　首先经超声、CT、或生长抑素受体显像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）检查证实存在远处转移，无法手术治疗。其次治疗前SRS结果阳性，显示肿瘤过度表达SSTR2。
　　1.3治疗方法
　　治疗前病人签写书面知情同意书。90Y-DOTATATE累积剂量按7.4MBq/m2计算，平均分成3～5次治疗，间隔时间为6～9周。方法如下：将9g赖氨酸加入500毫升生理盐水中静脉滴注，约1.5小时滴完。之后将90Y-DOTATATE溶于100毫升生理盐水，30分钟内静点完毕。最后将15g赖氨酸加入750毫升生理盐水中，约2小时滴注结束。在隔离病房观察2天，注意观察病情变化。
　　1.4随访
　　治疗前进行血尿常规、肝肾功以及相应的血清肿瘤标记物测定。治疗后每周查血尿常规，每2周查肝肾功能，测定血清肿瘤标记物。根据WHO标准判定疗效，依据美国国立癌症研究院分级标准（National Cancer Institute Grading Criteria，NCIGC）评价不良反应。
　　2、结 果
　　6例胰腺神经内分泌肿瘤，末次治疗后行CT或超声检查，根据WHO标准判断， MR 2例，均为胰高血糖素瘤；SD 2例，均为胃泌素瘤；PD 2例，其中1例为胰高血糖素瘤，1例为胃泌素瘤。血清肿瘤标记物变化见表2。
　　病例1  女性，38岁，以顽固性腹泻收入院。经临床确诊后进行了“胰体尾、脾切除术”，组织病理诊断为胰尾高分化内分泌癌，胰周围淋巴结转移。CT显示肝内多发转移病变，无法手术，采用质子泵抑制剂治疗。SRS显示肝内多发生长抑素受体表达病变。3个疗程90Y-DOTATATE治疗后，体重下降2公斤，血清胃泌素从180ng/L升至389ng/L，但CT显示肝内病变无变化。
　　病例2  女性，38岁，以反复呕吐为首发症状。纤维胃镜检查发现十二指肠球部溃疡，磁共振（MRI）显示肝左叶内侧段直径5.3cm肿块影。血清胃泌素水平为1000ng/L，临床诊断胃泌素瘤伴肝内转移。因为手术范围大，患者不同意手术，采取质子泵抑制剂治疗。SRS显示：胰头、肝脏、左侧肋骨及右侧股骨多发生长抑素受体表达病变。5疗程90Y-DOTATATE治疗后，体重下降4公斤，且MRI显示肝内转移病增大，直径为11.5cm，血清胃泌素水仍平为1000ng/L，病情进展。
　　病例3  女性，48岁，以腹泻收入院。CT显示肝内多发转移，门静脉内可见瘤栓，因此不能手术。胃泌素水平257ng/L，临床诊断：胃泌素瘤，肝转移。SRS显示肝内生长抑素高表达病变。质子泵抑制剂抑酸的同时接受了4疗程90Y-DOTATATE治疗，体重增加了4公斤。胃泌素水平155ng/L，CT显示肝内转移病变大小未见变化。
　　病例4  女性，46岁，以双下肢皮疹为首发症状。腹部CT显示肝内多发转移病变。行“胰体尾切除、脾切除术”，组织病理诊断：胰体尾高分化神经内分泌癌、胰周围淋巴结转移。4次“腹腔动脉、肝动脉、肠系膜上动脉灌注化疗术”，方案为5-Fu、丝裂霉素、表阿霉素和IL-2，但疗效不佳。后注射奥曲肽微球（善龙）20mg，再次出现下肢游走性坏死性红斑，恶心，难以忍受。4疗程90Y-DOTATATE治疗后，体重增加了2公斤，坏死性游走性红斑消失，瘙痒明显减轻，停用胰岛素，单纯饮食控制下血糖达到满意水平。CT显示肝内最大转移灶直径从3.0cm缩小至1.8cm，胰高血糖素由580ng/L降为402ng/L，病情轻微缓解。
　　病例5  女性，51岁，以双下肢皮疹、舌炎、口角炎为首发症状。腹部CT:胰腺尾部实性肿瘤，直径8cm。行“胰体尾、脾脏切除术”，术中见肿瘤位于胰腺体尾部，与周围组织粘连，呈外生性生长，血供丰富。术后病理：（胰体部）胰高血糖素瘤。后腹部超声：肝内3个高回声占位，考虑肝转移。行两次肝动脉栓塞化疗，方案为：5-Fu、丝裂霉素、表阿霉素。上腹CT：肝内多发转移消失。1年后再出现舌炎、口角炎、体重下降。腹部CT发现右下腹转移病变。SRS显示3个生长抑素受体高表达病变。4次疗程90Y-DOTATATE治疗后，体重增加6公斤，口角炎和舌炎完全消失，停止使用胰岛素。CT显示腹腔内转移灶从4.5cm缩小至2.7cm，其余2个较小病灶完全消失，胰高血糖素由1000 ng/L降至816 ng/L，病情轻微缓解。因为腹腔2个小病灶消失，为外科手术赢得了机会，将2.7cm病灶经腹腔镜切除。
　　病例6  男性，64岁，以糖尿病就诊。临床确诊为胰高血糖素瘤，腹部CT显示肝内多发转移，骨扫描明确骨转移。未经手术治疗，曾行2疗程动脉栓塞化疗，方案为：5-Fu、丝裂霉素、表阿霉素。SRS显示肝内多发生长抑素受体高表达病变。因上述疗法效果不佳，选择了4疗程90Y-DOTATATE治疗，但治疗后体重下降，CT显示肝内转移病变数量增加。
　　病例2接受了5疗程90Y-DOTATATE治疗，累积剂量18.7GBq，末次治疗后3个月，BUN和Cr开始升高，BUN为255mg/L， Cr为17mg/L，根据NCIGC标准符合2级肾毒性。第4次治疗后白细胞为3.5×109/L ，9周恢复正常。
　　另外，用药24小时之内，3例患者出现恶心，没有一例病人出现肝功能异常。
　　3、讨 论
　　胰腺神经内分泌肿瘤细胞往往过度表达生长抑素受体，以生长抑素受体介导的靶向诊断和治疗成为诊治胰腺神经内分泌肿瘤的新技术，国外学者积极倡导PPRT治疗转移和不能手术为神经内分泌肿瘤为首选方法。神经内分泌肿瘤是一大类罕见肿瘤，虽然大多数发展缓慢，一旦转移缺乏有效的治疗方法。PPRT的开展在国内起步较晚,99Tcm-HTOC定位诊断神经内分泌肿瘤为PPRT奠定了基础，2004年我们成功治疗1例胰高血糖素瘤。6年来共治疗了25例神经内分泌肿瘤，部分缓解1例，轻微缓解3例，病情稳定16例。本文6例胰腺神经内分泌肿瘤中，2例病情轻微缓解，2例病情稳定，但是2例病情继续进展。虽然样本量小，PPRT治疗取得一定疗效。
　　国外PPRT经历了30年的历史。最初用大剂量[111InCDTPA0]octreotide治疗转移的神经内分泌肿瘤，累积剂量高达20～100 GBq。虽然取得了一定疗效，但出现了一些并发症如白血病和骨髓增生异常综合症，111In物理性质不适用于治疗［7］。目前使用最多的90Y标记的生长抑素类似物90YCDOTA0-Tyr3-octreotide（90Y-DOTATOC）［2］，这要归功于90Y的物理特性。90Y发射纯β射线，物理半衰期为2.7天，组织内射程1.2cm,最大能量为2284KeV。90Y-DOTATOC的疗效优于 [111InCDTPA0]octreotide，获得CR和PR的病例数可达10％ ～30％。但是肾毒性和血液毒性仍可能的并发症。与90Y相比，177Lu更适合较小的病变。177Lu同时放射β射线和γ射线，物理半衰期为6.7天。其β射线最大能量497keV，组织内射程2mm。荷兰Erasmus医学中心使用[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate（177Lu-DOTATATE）治疗了504例神经内分泌肿瘤患者。对其中131例进行了疗效评价，CR 3例, 占2％；PR 32例，占26％；MR 24例，占19％；SD 44例，占35％；PD 22例，占18％。对504例患者的副作用进行了分析，常见的副作用仍然是血液毒性，2例患者发生可逆的肝毒性，3例患者后来诊断为骨髓增生异常综合。
　　放射性核素标记生长抑素类似物为进展期神经内分泌肿瘤提供了有效的治疗方法，如果该方法能得到广泛使用，将成为治疗转移性和不能手术的神经内分泌肿瘤的首选方法。但是骨髓和肾脏成为限制放射性剂量的重要器官，应该开展针对不同治疗方案以及不同放射性核素进行的临床对照研究，进一步采取措施减少副作用，提高疗效。