WHO分类中上皮性卵巢肿瘤的新概念

　　病理误诊有多种原因，其中疾病的定义、概念不清是常见的误诊原因之一。2014年新版《女性生殖器官肿瘤WHO分类》中提到了很多新的术语、概念和定义，这些变化代表着目前学术界对妇科肿瘤疾病的新认识。本文谨就上皮性卵巢肿瘤部分的改变进行简要综述。
　　1、“交界性肿瘤/不典型增生性肿瘤”
　　交界性肿瘤的原意指肿瘤的形态学及生物学行为介于良性的囊腺瘤与癌之间，但随着研究的深入，这个概念发生了变化。目前认为只有浆液性交界性肿瘤，相对而言当得起“交界性”的性质，其他类型如粘液性、子宫内膜样、透明细胞、Brenner等被称为“交界性”肿瘤的病变，并没有可靠证据表明它们有“交界性的”生物学行为，即从“交界性→发展为癌→病人死亡”这样一个连续的过程。因而更多的学者倾向于称之为“不典型增生性肿瘤”。
　　这类肿瘤的诊断术语在文献中相当混乱，以最常见的浆液性肿瘤为例，常用的名称就有3个：浆液性交界性肿瘤（serous border:1px solid #000;"EN-US">SBT）、不典型增生性浆液性肿瘤（atypical proliferative serous tumour，APST）以及低度恶性潜能浆液性肿瘤（serous tumour of low malignant potential，STLMP），M.D.Anderson癌症中心就使用STLMP这个诊断术语。理论上对于浆液性交界性肿瘤，应当使用SBT，而其他类型肿瘤，宜使用“不典型增生性XX肿瘤”，但习惯成自然，本版分类采用了妥协的办法，即“交界性肿瘤/不典型增生性肿瘤”二者视为同义词，都可以使用。在本版WHO分类中，很多地方都体现着这种“妥协”精神。
　　2、卵巢粘液性肿瘤的异质性
　　值得注意的是，卵巢粘液性肿瘤（肠型）是一个高度异质性的肿瘤，很多诊断为“粘液性交界性囊腺瘤”的病人很快复发、甚至死亡，究其原因可能在于取材不充分。卵巢粘液性交界性囊腺瘤的取材原则：
　　1） 小于250px的肿瘤，至少平均每25px肿瘤直径取材1块；
　　2） 大于250px的肿瘤、有微浸润或上皮内癌者，至少平均每25px肿瘤直径取材2块；
　　3） 尤其注意质地较实的乳头、附壁结节等，需要追加取材。
　　其实平时遇到的粘液性囊腺瘤，也可参照上述方法取材，因经常遇到“粘液性囊腺瘤，局灶增生”，国内习惯称为“局灶交界性”的病变，有时甚至可见到局灶上皮内癌的病变。粘液性肿瘤囊壁较薄，可在一个蜡块中放置2~3块囊壁组织。
　　3、浆液性交界性肿瘤的“非浸润性种植”与“浸润性种植/低级别浆液性癌”
　　浆液性交界性肿瘤可累及腹膜（包括淋巴结），有两种情况，分别称为非浸润性种植和浸润性种植：
　　1） 非浸润性种植：病变常局限于器官表面，分为上皮型与促纤维组织增生型；
　　2） 浸润性种植：病变常浸润至深部组织，肿瘤细胞排列为实性小巢、微乳头、筛状，且癌巢周围有较大的空隙。
　　浸润性种植从组织形态学和生物学行为上，都等同于低级别浆液性癌（low grade serous carcinoma，LGSC），这一点是新分类中最大的变化；浆液性交界性肿瘤的不良预后与该肿瘤发生LGSC有关。
　　在上版分类中，活检标本局限、看不到下方组织的腹膜种植病变被诊断为“非浸润性种植”，新版分类中，只要组织学及细胞学特点符合即可诊断为“浸润性种植”，不考虑活检材料的大小。
　　浆液性交界性肿瘤本身与病人预后无关，但发生浸润性种植（低级别浆液性癌）后，病人预后变差；非浸润性种植也不影响病人预后，但可能会导致腹腔粘连与复发，有时候需要手术治疗。
　　4、浆液性交界性肿瘤的“微浸润”与“微浸润性癌”
　　新版分类中，浆液性交界性肿瘤的“微浸润”与“微浸润性癌”是两个性质不同的病变：
　　1） SBT/APST伴微浸润：指间质中出现具有丰富嗜酸性胞浆的上皮细胞簇，这些细胞类似于交界性肿瘤中乳头表面的嗜酸性细胞， ER与PR阴性、Ki-67指数低，可能是终末分化或者老化的表现，不影响SBT/APST的预后；
　　2） SBT/APST伴微浸润性癌：组织与细胞形态与低级别浆液性癌相同，病变的范围为最大径小于5mm，其实质为“上皮内”低级别浆液性癌；此时应广泛取材，除外其他部位有更大范围的LGSC。
　　5、“微乳头亚型SBT/非浸润性LGSC”
　　此类病变为具有独特组织学特征的浆液性交界瘤，主要有3种组织学改变：①粗大的纤维轴心上有向周围呈“太阳射线”状放射的细长乳头，其长度大于宽度的5倍以上；②少部分表面乳头可呈筛状结构；③少部分病例为卷曲的上皮条索，呈“迷宫状”结构；④具有上述结构的病变最大径应≥5mm；⑤具有上述结构的病变，其最大径小于5mm者，诊断为“具有局灶微乳头特征的SBT/APST””
　　6、卵巢“低级别浆液性癌”与“高级别浆液性癌”
　　2003版WHO推荐三级分级系统，即Silverberg分级系统，将肿瘤分成Grade 1(高分化)、Grade 1(高分化)、Grade 1(高分化)。近年来的研究显示，卵巢浆液性癌主要有两种类型，其在发生机制、形态学、免疫组化、、分子遗传学及化疗反应等方面均不相同。从而产生了二级分级系统，即低级别浆液性癌（LGSC, low grade serous carcinoma）和高级别浆液性癌（HGSC, high grade serous carcinoma），前者多数通过KRAS和BRAF突变途径而来，后者往往伴有TP53及P16异常改变。二级分类系统简单易用、可重复性高，能够更好地指导临床治疗，因而为2014版WHO所采用。
　　Malpica等提出的二级分类系统的主要指标为核的异型性，次要指标为核分裂数目。
　　【高级别】
　　----------------------------------------------------------------
　　细胞核多形性，大小相差超过3倍
　　核分裂数大于12个/10HPF
　　常见坏死和多核瘤巨细胞
　　----------------------------------------------------------------
　　【低级别】
　　----------------------------------------------------------------
　　细胞核较均匀一致，仅轻到中度异型性
　　核分裂数<=12个/10HPF
　　无坏死或多核瘤巨细胞
　　核仁可明显，可有胞浆内粘液
　　----------------------------------------------------------------
　　7、TP53的错义突变、无义突变及野生型
　　免疫组化p53阳性见于几乎100％的卵巢高级别浆液性癌，以及75％左右的子宫内膜高级别浆液性癌；还有一部分子宫内膜的低分化子宫内膜样癌也p53阳性，目前多数医院把这种类型也当成II型癌对待。
　　1）  p53弥漫性强阳性（TP53错义突变）
　　显微镜下见几乎所有的肿瘤细胞核均强阳性。M.D. Anderson的标准是90％以上肿瘤细胞阳性，Crum的书上讲的是75％，去年出版的WHO改成了60％细胞阳性；实际工作中，遇到的几乎都是100％。这种情况是因为TP53基因的一个密码子发生突变，从而产生了非常稳定的p53蛋白，不易降解，因此免疫组化强阳性，代表着TP53的错义突变。此时p53免疫组化结果判断为“阳性”；
　　2）  p53免疫组化“全阴性”（TP53无义突变）
　　TP53基因无义突变，从而产生了被“截短”的p53蛋白，因为被截短的蛋白没有能够与p53抗体相结合的抗原决定簇，所以免疫组化是完全的阴性（一定要保证染色系统是正常的，应在同一张切片上加阳性对照组织），这种情况下p53免疫组化也判断为“阳性”；
　　3）  P53免疫组化“强弱不等的阳性”（TP53野生型）
　　正常组织内也有p53蛋白的表达。正常的p53蛋白降解比较快，所以免疫组化只能显示出来一部分细胞，结果一部分细胞p53核阳性，一部分弱阳性，还有一部分阴性，这表明TP53基因是“野生型”的，没有突变，所以p53免疫组化结果应判断为“阴性”。
　　8、卵巢浆粘液性肿瘤
　　包括浆粘液性囊腺瘤、交界性浆粘液性囊腺瘤及浆粘液性癌整个谱系。
　　交界性浆粘液性肿瘤的定义为既有宫颈内膜型的粘液上皮，又有浆液性上皮，任一种细胞均大于10％比例。这不是一种新发现的肿瘤，而是来自于卵巢（交界性）粘液性囊腺瘤（宫颈内膜型、苗勒氏管型）以及原来的混合性浆液－粘液性肿瘤，区分二者没有临床意义，故统称为浆粘液性肿瘤。约1/3病例同时可见子宫内膜异位病变，表明该肿瘤可能由子宫内膜异位症发展而来。临床上病人有长期的子宫内膜异位症病史，突然发生血清CA125升高，卵巢手术时往往发现有浆粘液性囊腺瘤或浆粘液性交界性肿瘤，但有的病人只有粘液上皮化生。
　　卵巢交界性浆粘液性肿瘤有独特的病理组织学特点：①宽大的乳头；②水肿的乳头间质；③浆液及粘液混合性上皮；④大量中性粒细胞浸润。日常会诊中，经常见到一些病理医师把交界性浆粘液性肿瘤误诊为“粘液性癌”。
　　浆粘液性癌是此类肿瘤谱系中恶性的一端，常既有浆液性癌，又有粘液性癌，也可伴有子宫内膜样癌、透明细胞癌、鳞状细胞癌等成分。
　　9、具有混合性上皮成分的卵巢癌
　　旧版分类中将次要成分比例超过10％的这类肿瘤归入混合性上皮性肿瘤。新版分类提及，在这种情况下应该根据主要的细胞类型来进行分类，但也可以在诊断报告中指出次要成分。例如在高级别浆液性癌中观察到有明确鳞状分化的子宫内膜样成分时可以诊断为“高级别浆液性癌具有子宫内膜样分化”。
　　10、两个神奇的数字：“5mm”和“10％”
　　病变的长径是否大于等于5mm，是“微浸润性浆液性癌”与“浸润性低级别浆液性癌”分界点，也是粘液性囊腺瘤中“上皮内癌”与“膨胀性（融合性）浸润性癌”的分界点；同时也是“交界性浆液性肿瘤伴局灶微头状特征”与“非浸润性低级别浆液性癌”的分界点。原来的专著上采用的是“3mm”长径或“10mm2”，本版WHO统一到了5mm。
　　10％的病变比例，是浆液性、粘液性、浆粘液性囊腺瘤与交界性肿瘤的分界点，前者小于10％比例，后者大于等于10％比例。
　　11、卵巢的I型癌与II型癌
　　卵巢上皮性癌也有I型癌与II型癌的概念。I型癌指有证据表明从良性、交界性到恶性转化证据的癌，如子宫内膜样癌、低级别浆液性癌、粘液性癌和透明细胞癌等，II型癌主要指高级别浆液性癌、癌肉瘤等，此类肿瘤在原位癌阶段即为高级别，或难以发现原位癌阶段。透明细胞癌在子宫体为II型癌。I型癌与II型癌只是大致的区分，真正的病理诊断应明确癌的组织学类型。
　　12、删除了移行细胞癌
　　卵巢“移行细胞癌”并不是一个独立的疾病实体，其大部分为HGSC，小部分为低分化子宫内膜样癌，充分取材的“移行细胞癌”往往能观察到典型的HGSC区域。
　　13、卵巢癌的组织学分级
　　1）子宫内膜样癌：与子宫体的子宫内膜样癌一样，根据FIGO标准分为三级：
　　      1级      实性区域 <5％
　　      2级      实性区域  5％-50％
　         3级      实性区域  >50％
　　      细胞核级别高，升一级
　　2）粘液性癌：不分级，但分为3型
　　     非侵袭性（上皮内癌），病变小于等于5mm
　　     侵袭性（膨胀性或融合性）病变大于5mm
　        侵袭性（浸润型），为促纤维增生性破坏性卵巢间质浸润，大于5mm，小于等于5mm者仍可称为“微浸润性粘液性癌”
　　3）浆液性癌：分为高级别与低级别，标准见前述
　　4）透明细胞癌、未分化癌：本身为高级别，不再分级
　　5）浆粘液性癌：浆液性癌成分根据前述标准分为高级别与低级别
　　6）恶性Brenner瘤：其恶性成分参照尿路上皮癌分级，分为低级别和高级别，但首先要除外其内成分不是高级别浆液性癌或低分化子宫内膜样癌
　　14、卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌分期标准的变化
　　2014年FIGO更新了卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌分期标准，将三者合而为一，即不再有单独的输卵管癌、卵巢癌及腹膜癌的分期标准。 病变仅累及卵巢和/或输卵管者为I期。病理大夫再也不用担心被临床大夫强迫着区分什么地方为原发了。目前的理论认为上述三个部位的癌均有可能原发于①输卵管伞端，尤其是伴有BRCA1/BRCA2突变的病人；②卵巢表面下陷的间皮；卵巢皮质包涵囊肿、卵巢的输卵管上皮异位；③原发于腹膜（所谓第二苗勒系统）。
　　日常诊断还要不要对三者进行区分？鉴于习惯，可根据以下标准区分：
　　1）如癌组织主体位于卵巢皮质，少部分累及腹膜及输卵管，可诊断为卵巢癌；
　　2）如果病变主要累及输卵管，尤其是有BRCA1/2突变者，诊断输卵管癌;
　　3）如果卵巢无病变、或仅累及卵巢表面、或少量累及卵巢表浅皮质，而大部分病变位于腹膜腔者，诊断考虑为腹膜原发高级别浆液性癌；
　　4）如果卵巢、输卵管、腹膜等到处都有癌，不能判断，则诊断盆腹膜腔高级别浆液性癌，原发部位不确定。
　　目前有专家共识认为大多数浆液性肿瘤来源于输卵管，这还没有被广泛采用。
　　在新版女性生殖器官肿瘤分类的上皮性卵巢肿瘤部分，还有很多值得我们思考的内容和细节，限于篇幅，在此不再一一详述。需要强调的是，我们在病理诊断工作使用新的诊断名称与标准时应先与临床医师充分沟通，以免引起不必要的误解，导致诊治上的偏差。另外，应当认识到WHO分类仅是现阶段学术界的认识及基本共识，远非十全十美，仍有不少瑕疵、妥协和不尽如人意的地方，在临床实践工作中，病理医师还需要参考更多专业书籍并关注文献中的新进展，不断以新知识武装自己的头脑。