脑转移瘤如何治疗？

　　脑转移瘤（癌）是肿瘤病人发病和死亡的主要原因，尸检表明：大约25％死于肿瘤的病人有颅内转移瘤发生。临床研究表明：2/3的颅内转移瘤病人在其生存时间内有症状出现。16-25％的乳腺癌病人，20-30％肺癌病人，40-60％的黑色素瘤的病人会发生脑转移瘤。发生脑转移癌患者平均存活期为4-6个月。虽然脑转移癌的发生率很高，但是发生机理还不清楚。北京天坛医院神经外科江涛
　　随着人口年龄的增加，肺癌发病率的稳步增加，肿瘤治愈率的极少变化，与颅内转移瘤相关的问题将会更多。另外，一些临床医生采用更为积极的治疗方法治疗肿瘤，延长了肿瘤病人生存期，同时也导致了肿瘤颅内转移的更高发病率。目前，临床上，认为手术、放疗和化疗的联合应用，可以延长患者的生存期。原发肿瘤可以根除，及无其它部位转移的单发脑转移瘤病人手术后再进行放疗，患者生存期明显延长，局部复发率减低，说明这种联合方法是有效的。综合治疗方法适用于部分放疗抵抗的脑转移瘤病人，或颅内转移肿瘤体积偏大，或由于转移瘤诱发颅内出血导致病情迅速恶化的病人。
　　一、原发肿瘤向颅内转移的途径
　　1、经动脉血行转移
　　肺、乳腺、消化道、肾及其他内脏肿瘤向颅内转移者，均以血行转移为主。瘤细胞经过肺部毛细血管，然后由颈动脉或椎动脉到达脑内形成转移灶。转移灶多位于皮质下，为瘤细胞栓子经血管丰富的灰质进入血管较少的白质内发生栓塞所致。
　　2、经淋巴系统转移
　　肿瘤经淋巴系统转移至颅内者极少。有人认为原发肿瘤的瘤细胞先转移到附近淋巴结，再由淋巴系统经脑神经或脊神经的神经内膜间隙传人蛛网膜下腔而扩散到脑表面。所以实际上是经淋巴－蛛网膜下腔转移。
　　3、经蛛网膜下腔转移
　　极少数脊髓内肿瘤经此途径向颅内转移，见于星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤和室管膜瘤的颅内种植。眶内肿瘤亦偶有沿视神经鞘侵入颅内，并沿蛛网膜下腔播散。
　　4、经静脉转移
　　过去认为，有的肺癌或肾癌等也可经椎静脉系统的静脉丛向颅内转移，但也有人提出从转移瘤在脑内的分布来看，与静脉系统并无明确关系。
　　二、原发肿瘤向颅内转移的分子生物学基础
　　我们知道脑转移癌细胞必须首先侵入血脑屏障，血脑屏障中的内皮细胞对侵袭的恶性肿瘤细胞发生反应，脑源性的促游走因子、CNS源性的侵袭因子分泌，突破血脑屏障，CNS源性的存活与生长因子分泌，使恶性肿瘤细胞发生脑转移成功。神经营养素，如NTs在转移癌侵入神经系统中起重要作用，特别是在侵入之初，脑组织对恶性肿瘤细胞的排斥作用，NTs在保证少数侵入的恶性肿瘤细胞的存活上发挥了巨大的作用。神经营养素通过NT依赖的细胞产生基底膜降解酶，使恶性肿瘤细胞突破血脑屏障。侵入的恶性肿瘤细胞膜表面的NT受体表达增加，以增强恶性肿瘤细胞的侵袭性和存活能力。如脑转移恶性黑色素瘤细胞与脑组织内正常的细胞一样，同样分泌NTs(NGF，NT-3)。旁分泌产生的Tf在脑转移癌中，也起到非常重要作用，侵入的恶性肿瘤细胞通过增加其膜表面的受体表达，来适应低浓度的Tf。侵入的恶性肿瘤细胞也通过产生自分泌因子和抑制因子来调控恶性肿瘤细胞在宿主内的生长、侵袭性和存活。合成的旁分泌因子和细胞分裂素，可以影响肿瘤周围正常的脑组织分泌的神经营养因子。如在黑色素脑转移瘤周围的正常脑组织中，活检检测，NTs浓度明显增高。因此，某一恶性肿瘤在脑内形成转移癌的能力，取决于肿瘤细胞对NTs的反应能力、旁分泌与自分泌产生的神经生长因子的能力以及其它因素。
　　最近的一些研究表明，Stat3网络参与调节了脑转移癌的发生与发展，EGF受体激活了Stat3的网络，导致了转移性肿瘤的无控性增值、抗血管形成、侵袭性生长。这一现象的揭示，为脑转移性肿瘤的靶向治疗提供了理论基础。
　　美国FDA近来批准了一个乳腺转移癌临床应用芯片技术，检测乳腺癌70个基因芯片预测乳腺癌可能发生临床转移的可能性。基因表达谱指细胞中所有基因表达，即细胞中所有mRNA 总和表达谱芯片，是利用基因芯片高效、灵敏、高通量，平行化等优点，对来源于组织或细胞内mRNA 或cDNA 进行大规模平行检测与分析，其基本原理是利用荧光染料通过逆转录反应将不同组织或细胞的mRNA 分别标记成不同探针，将探针混合后与芯片上的基因进行杂交、洗涤，用特有荧光波长扫描芯片得到不同组织或细胞的基因表达图谱，再通过生物信息学研究分析这些差异表达基因。与传统Northern blot或PCR等方法比较，基因表达谱芯片具有高效、灵敏、高通量、平行化等优点，能更全面地研究某一表型或病症的相关基因，使科研更具有目的性和系统性，利用基因表达谱芯片，获得不同组织或细胞中成千上万个基因活化模式，充分利用生物学信息学的成果，可以综合全面并系统地来研究疾病发病机制，打破以往往“一种疾病一个基因”的模式，并强调各基因间相互联系、相互作用的网络化机制，共同调控疾病的发生与发展，使研究思维方式从还原论向系统论发生改变。这个芯片为脑转移癌的治疗，与预防性治疗原发性肿瘤发生脑的转移提供了新的诊断与治疗思路。
　　三、脑转移瘤的治疗
　　颅内转移的治疗争议较多，因无对照、随机的临床资料，对不同治疗方式如放疗、化疗、手术的评价难有客观结论。几乎所有的文献中有关颅内转移瘤的处理都是局限的，主要是几个关键因素缺乏可比性，如系统疾病的病程阶段、神经损害症状的程度、转移灶数目及部位、瘤细胞类型或原发灶对放疗的敏感性以及不同治疗方式的组合等。尽管如此，外科治疗对多数患者有好处，包括提高生存质量和延长生存时间。近年来，随着早期诊断水平的提高以及恶性肿瘤综合治疗的进展，对于颅内转移瘤倾向于采取积极的治疗方案。
　　对脑转移瘤有效的治疗方法与对原发性脑肿瘤的治疗方法相同，有皮质激素、放疗、手术、化疗。与原发性脑肿瘤相比，挑选脑转移瘤的最合适治疗方法更费时，因为需要对病人的全身状况进行完全评估，而不仅仅是局部病灶。对颅内转移瘤的治疗要考虑到：肿瘤的大小、位置、组织学性质，病人的年龄、神经功能状态、全身状况，还要考虑到：颅内转移瘤潜在向周边扩散的可能性、肿瘤的范围、肿瘤对治疗的潜在反应性、初始治疗对其它全身器官的可能损害等等。
　　影响脑转移瘤病人手术后生存期的因素包括术前的神经功能状态、原发肿瘤和发现颅内转移瘤之间时间间隔，最重要的因素是原发疾病的病变程度，因为这组病人死亡的主要原因在于神经系统外原发肿瘤的病情程度。术前评估应该包括：胸部放射学检查、骨和肝脾的放射性核素扫描。还需要CT及MRI对可疑转移瘤或残留原发肿瘤进行进一步的确认。尤其对有手术指征的转移瘤病人，术前对病人进行严格的影像学及实验室检查对决定手术过程极为重要。双倍剂量的CT造影或MRI扫描可能发现隐匿的颅内转移病灶。心肺功能的评估对接受主要肺切除手术或接受肺毒素或心脏毒素化疗药物化疗的病人是必需的。在所有的肿瘤病人尤其是那些已经进行过或正在进行化疗的病人，应该监测他们的出凝血时间。虽然大多数的化疗药物可以很好的预测出骨髓功能下降的时间，对择期手术的病人，化疗应该及时，同时通过每天监测血常规变化，以保证在血小板和白细胞正常时进行手术。
　　靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一，治疗的靶点包括EGFR及其酪氨酸激酶
　　内源性信号传导通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等。目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为EGFR-TKI，如吉非替尼、拉帕替尼等，近年的研究证实，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向药物对脑转移瘤表现出较好的疗效。