绝大多数心肌梗死是由冠状动脉粥样硬化所致，粥样硬化从儿童期开始而持续进展，随着脂质在血管壁不断沉积，冠状动脉缓慢产生管腔狭窄，可逐渐进展到管腔阻塞，导致心肌供血减少。但在动脉粥样硬化斑块自然形成过程中，由于脂质斑块不稳定可出现突然转变，即出现斑块破裂、出血和血栓形成，又进一步加重血管管腔狭窄，使血流降到一定临界水平以下，甚至管腔完全闭塞，同样阻断血流，导致心肌供氧和需氧间的不平衡，若此不平衡严重而持久，可导致心肌发生缺血性损害。长期持续严重缺血缺氧时，较大范围的心肌出现不可逆的坏死，即为心肌梗死。
冠状动脉阻塞部位远端的心肌因此丧失收缩能力，无法完成收缩，影响心脏尤其是左心室的泵血功能，随之产生全身各系统如肺脏、肾脏、内分泌和血液系统功能障碍。还有主动脉缩窄、甲状腺毒症患者，由于心肌需氧量显著增加，偶尔可成为急性心肌梗死的病因。严重贫血、一氧化碳中毒时，由于冠状动脉血氧含量显著减少，导致心肌氧需求量严重不足，也有可能成为急性心肌梗死的病因。另外，各种类型主动脉口的狭窄、严重主动脉瓣关闭不全、快速性心律失常，以及严重低血压反应等，引起冠脉血流灌注量显著减少，也可成为急性心肌梗死的诱因。
