尚未明确，强直性脊柱炎由Ball在1977年首先描述，AS的病因目前仍不清楚。可能与遗传、感染、免疫、环境因素等有关。一般认为和HLA—B27有直接关系，但B位点上某些等位基因可能也起作用。环境因素一般认为与某些细菌或其他微生物感染有关，近年的研究认为某些克雷伯菌株可能有触发本病的作用。以下将就近年来的一些研究成果和假说做简要分述。
1.遗传因素
在AS的发病中遗传因素具有十分重要的作用。AS与HLA- B27相关性最强。据流行病学调查，AS患者HLA-B27阳性率高达90%，而普通人群HLA-B27阳性率仅为4%～9%;HLA-B27阳性者AS 发病率为10%～20%，而普通人群发病率为1%～2%，相差约100倍。国外报道AS一级亲属子女患AS的相对风险比正常人群高20～40倍，国内报道高120倍。故HLA-B27在AS的发病中是一个重要因素。
现已证明，HLA-B27的抗原决定簇和致关节炎因子如克雷伯菌、志贺杆菌和耶尔森菌能发生交叉反应。反应低下者似乎多表现为AS反应增强者则发展为反应性关节炎或Reiter综合征。HLA-B27阳性与AS并非绝对相关，因HLA-B27阴性者也可发生As，而脊杜关节病患辑检测HLA-B27可为阴性。这提示除遗传因子HLA-B27外，还有其他因素参与AS的发病。
2.感染因素
近年来研究提示AS的发病可能与细菌或病毒感染有关。1978年，Ebringer等发现AS患者大便中肺炎克雷白菌检出率为79%，而住其他对照组小足30%，且细菌的检出率与AS的病情活动呈正相关。分子生物学研究结果表明，HLAB27分子与肺炎克雷白菌固氯酶还原酶分子有6个连续的氨基酸序列完全相同。实验表明，肠道肺炎克雷伯菌感染与AS发病密切相关，推测肺炎克需伯菌可能通过分了模拟机理诱发了针对HLA-B27和HLA-B27相关结构的自身免疫反应，并由此导致发生AS和RS。
3.免疫因素
AS患者骶髂关节滑膜有大量的TNF-αmRNA表达，骨化部位可见TGF-β，可能是刺激纤维化与强直的重要细胞因子之一。血浆IL-6、IL-10及血清IgA水平与强直的程度相关。CD8+的T淋巴细胞在某种抗原刺激下，与主要组织相容性复合体编码的Ⅰ类分子组成三分子复合物，参与致病过程。
4.潮湿寒冷
患者居住及工作环境寒冷潮湿与发病有一定关系。
5.其他因素
除感染外，某些环境因素或创伤、内分泌、代谢障碍等也被认为可能是发病因素。研究认为，睾丸激素可能是本病的不利因素。目前本病病因仍位明了，没有一种学说能完美解释AS的全部表现，很可能在遗传因素的基础上受环境因素(也括感染)等多方面的影响而致病。
