发病原因与机制至今仍不十分清楚，可能与以下因素有关：
1.长期接触石棉
所有种类的石棉纤维，几乎都与间皮瘤的发病机制有关，但每种纤维的危险性并不相同，最危险的是接触青石棉，危险性最小是接触黄石棉。第1次接触石棉到发病的潜伏期一般为20～40年，间皮瘤的发病率与接触石棉的时间和严重程度成正比。石棉致胸膜间皮瘤的证据：
(1)动物实验 石棉液可诱发胸膜间皮瘤;
(2)恶性间皮瘤中发现石棉纤维;
(3)石棉工人 特别是工作20～40年者，尸检发现间皮瘤发病率高达3.1%。
2.其他非石棉原因
接触天然矿物纤维、胸膜腔慢性感染(结核性胸膜炎)以及反复的肺部感染。也有报道接触放射线后引起胸膜间皮瘤的病例，从接触放射线到发现患胸膜间皮瘤的时间为7～36年，平均16年。
3.猿病40SV40(感染)
在没有石棉接触史的患者中30%～50%可能与SV40感染有关。脊髓灰质炎流行的年代数百万的美国人可能因接种沙克(Salk)疫苗而感染SV40。最近，在脑瘤及间皮瘤患者中分离出SV40。Carbone及其同事在60%的间皮瘤患者中分离出SV40片段，并给大鼠胸腔内注射SV40后成功地诱发了间皮瘤。
