晚期肝细胞癌的个性化综合治疗策略

　　我国是肝癌大国，占全世界每年新发的原发性肝癌患者的55％以上。我国原发性肝癌以肝细胞肝癌为主（约占95％），由于肝细胞肝癌（HCC，以下简称肝癌）发病隐匿，早期症状不典型，大多数患者就诊时已属于中晚期，失去了行根治性治疗的机会，预后极差。尽管近年来新的理念，新的治疗方法，新的药物不断涌现，但是晚期肝癌的疗效仍不容乐观，若不经任何治疗，中位生存期仅3~6个月。如何合理地利用现有治疗手段，对晚期肝癌患者进行综合、序贯、个体化治疗，以期延长患者的生存期，提高生存质量，是值得探讨的问题。
　　1、个体化综合治疗的理念及意义
　　个体化综合治疗是指在疾病发展不同阶段、不同环节、不同条件下，依据病人的具体情况，结合循证医学证据，以一种治疗方式为主其他治疗方式为辅的个体化的综合治疗方案，以期达到最大限度改善患者生存质量、延长生存期的目的。
　　晚期肝癌的一般概念大多认为是该病人在肿瘤的发展状态上已失去行根治性治疗机会或伴有远处转移，病程已届终末，生存期一般不超过半年，从BCLC分期系统的标准来看基本包括C和D期。虽然索拉非尼的临床应用给这一部分患者带来了希望，但晚期肝癌的总体疗效仍不令人满意，单靠某一种治疗很难达到理想的疗效，也缺乏相应的询证医学证据。同时，对于原发性肝癌来说，由于在合并的肝脏背景疾病，肝硬化有无及其程度，肿瘤大小及其部位，有无血管侵犯，病毒复制的活跃程度，患者的一般状态、性别、甚至经济状况等方面的不同，使得肝癌表现出明显的异质性。即使是相同大小的肿瘤可能有完全不同的临床表现，对治疗的反应也千差万别，这就要求我们必须从每个肝癌患者的个体入手,分析其个体特性,有针对性的“量体裁衣”, 结合现有的各种治疗方式采用个体化综合治疗方案，才能尽可能延长患者的生存时间，改善生活质量。
　　2、各种治疗方式在晚期肝癌患者中的作用及价值
　　原发性肝癌的治疗方法主要包括肝脏部分切除、肝脏移植、局部消融治疗、经肝动脉化疗栓塞（TACE）、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗、中医中药治疗等等。个体化治疗并非是对这些治疗方法的随意选择，在目前的治疗模式下，规范化的治疗应符合循证医学的要求，因此，根据最佳证据制定的临床指南是我们确定个体化治疗方案的依据。目前常用的肝癌治疗指南包括NCCN指南、BCLC指南、AASLD指南等等，我国的学者根据我国的实际情况也制定了《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》。
　　⑴肝脏切除：肝部分切除是目前仍然治疗早期肝癌的最佳手段，但晚期肝癌患者已经无法获得根治性切除，肝切除在晚期肝癌的治疗中仅起辅助作用，主要目的是处理肝癌导致的并发症，减轻症状，降低肿瘤负荷。例如对肿瘤巨大，压迫周围脏器者，手术减瘤可以缓解压迫症状；肝癌急性破裂出血者若条件允许可也可行姑息性手术以紧急止血，挽救患者生命；肝癌合并门静脉癌栓时，行肝癌切除+门脉取栓可以防止癌栓继续侵入门静脉，降低门静脉压力，减少顽固性腹水及食管静脉曲张破裂出血的发生率，亦可减轻胃肠道水肿，改善患者的生活质量；肝癌伴肝内多发转移时，切除主要肿瘤可以降低肿瘤负荷，为下一步综合治疗提供机会与条件。但值得注意的是，肝切除术仅为晚期肝癌综合治疗中的辅助手段，切不可过分夸大手术的作用，应仔细评估患者肿瘤分期及身体状况，充分权衡手术给患者带来的获益及伤害，谨慎决定是否手术。
　　⑵肝脏移植：肝移植治疗合并肝硬化的小肝癌治疗已得到广泛认可，但对于晚期肝癌是否适合肝移植治疗目前仍存在争论。多数学者认为，肝癌特别是晚期肝癌肝移植后易于复发，术后免疫抑制剂的应用促进了残余肿瘤细胞的增长，使得晚期肝癌肝移植预后不佳，加之供体短缺，不宜把肝癌列为肝移植适应证，应把有限的供体让给需要移植的早期肝癌或良性疾病患者。但也有人认为，肝移植为肝癌患者，特别是晚期肝癌患者提供了可以延长生命、改善生活质量的惟一措施，可以施行。我们认为，肝移植手术操作复杂、费用昂贵，给晚期肝癌患者带来的生存获益并不肯定，且目前供体仍严重短缺，因此晚期肝癌患者不宜行肝移植术。
　　⑶局部消融治疗：局部消融治疗是指影像技术引导下在局部直接杀灭肿瘤的一类治疗手段，目前以射频消融（RFA）最为常用，其突出优势在于创伤小，对肝功能要求相对较低。与手术切除类似，RFA在晚期肝癌的治疗中也不占主要地位，常与其他方法联合应用，例如多灶病变的患者可将主要肿瘤手术切除，残余病灶采用术中RFA治疗，既减少了对残余肝脏的损伤，又提高了治疗的彻底性。RFA也常与介入等治疗联合应用以提高疗效。
　　⑷经导管肝动脉化疗栓塞治疗（TACE）：对于无法行根治性手术的晚期患者，TACE是有效的姑息性治疗方式，也是目前中晚期肝癌最主要的治疗方式。除了姑息性治疗不能手术切除的肝癌外，TACE还能和手术联合，成为综合治疗的重要组成部分。术前TACE可以缩小肿瘤体积，使部分原本无法切除的肝癌重新获得手术机会。对于手术切缘较近、存在卫星病灶等术后高复发风险的病例，术后行TACE治疗能延长无瘤生存时间和总生存时间。
　　⑸放射治疗：现代放射生物研究证实，肝细胞性肝癌是放疗敏感肿瘤，其放射敏感性相当于低分化鳞癌。对于晚期肝癌患者，介入栓塞化疗基础上进一步放疗，可以弥补单纯介入治疗的不足，从而进一步提高HCC患者的疗效。对于更晚期的HCC患者，如同时出现门静脉和下腔静脉瘤栓的患者，放疗也可延长其生存期。HCC同时出现腹腔和腹膜后淋巴结转移时放疗同样有效，也有临床研究证实，HCC有远地转移，如肾上腺、骨转移时，放疗仍然可以达到缓解症状的姑息性治疗目的。
　　⑹分子靶向治疗：肿瘤的分子靶向治疗是指通过特异性地作用于肿瘤发生发展过程中的某一个或某一些关键分子位点而杀伤或抑制肿瘤细胞的治疗方法。靶向药物索拉非尼已经进入临床应用阶段，它的主要作用位点是Ras/Raf/MEK/Erk通路中的Raf激酶以及血管生长因子通路中的VEGFR（血管内皮生长因子）和PDGFR（血小板衍生生长因子受体），能同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤组织新生血管形成，是一个多靶点分子靶向治疗药物。临床研究证实索拉非尼能够显著延长不能手术的晚期/进展期肝细胞肝癌患者的无进展生存期和总生存期。对于不能接受手术和射频消融等根治性治疗的晚期进展期HCC患者可以根据患者意愿和经济状况采用靶向治疗，或者和TACE等其他姑息性治疗方式联合应用。在医科院肿瘤医院的使用经验中，有晚期肝癌患者在接受靶向治疗后，肿瘤明显缩小，获得了手术机会。
　　⑺系统化疗：过去认为，晚期肝癌对细胞毒类化疗药物高度耐药。文献报告系统化疗的单药或联合化疗的客观有效率均较低，且波动性大（0～25％），这主要是由于HCC存在原发性耐药，且绝大多数的HCC发生在已存在的肝脏疾病基础上，肝功能已有损害，对化疗药物耐受差，难以达到最佳给药剂量。近年来，一些高效低毒的化疗新药的广泛使用和临床研究水平的不断提高，使得HCC不适合系统化疗的传统观念倍受质疑和挑战。值得一提的是由我国学者牵头完成的FOLFOX 4方案治疗肝癌的大型Ⅲ期临床研究（EACH试验）取得成功，证明系统化疗治疗晚期HCC在疾病控制率、无进展生存期、总生存期及安全性上均显著获益，改变了晚期HCC进行系统化疗缺乏标准方案的现状。相信在晚期HCC的综合治疗中，系统化疗必将占居一席重要之地。
　　⑻其他治疗方法：包括激素治疗、免疫治疗、中医中药治疗等，疗效仍不十分确切，在晚期肝癌的综合治疗中仅起辅助作用。
　　晚期肝癌患者的总体预后不容乐观，目前的任何治疗措施均难以达到根治的效果，许多治疗在延长患者生存的同时可能伴有诸多不良反应，并给患者及家庭造成巨大的经济负担。因此医生在决策时只有仔细评估患者的疾病状态并充分考虑到患者的家庭、经济情况以及对治疗的要求与期待，才能制定出合理的个体化综合治疗方案。如何使患者获得较长生存期的同时具有高的生活质量值得每一位肿瘤医生深思。同时还应该指出的是，目前的个体化治疗方案仍是由医生结合自身的临床经验及患者的临床表现制定的，缺乏高级别的循证医学证据及规范。立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗是将来发展的方向，目前这一方面的研究基础仍然十分薄弱，要做到真正的个体化治疗仍有很长的路要走。