肝细胞癌治疗新药

　　肝细胞癌(HCC)是全球癌症死亡的主要肿瘤之一，也是肝硬化患者的主要死因。HCC的发病率在欧美正在增加。在亚洲和非洲，HBV感染是主要的危险因素，而在西方国家和日本，则是HCV感染、酗酒和非酒精性脂肪肝。世界某些地区HCC发病率的增加，以及早期诊断和有效治疗的成功，引起所有与HCC研究和临床治疗相关领域的重视。
　　一、HCC诊断与分期
　　伴有肝硬化的HCC的诊断可通过活检或肿瘤动脉血供增强的非侵入标准确立。动脉期造影剂显著强化和静脉期造影剂廓清的影像诊断，在超声造影、CT、MRI三项检查技术中，结节>2 cm只需1项、结节1~2 cm需同时具备2项可确立诊断。甲胎蛋白(AFP)在病毒侵犯和其他恶性肿瘤如胆管细胞癌中也会升高，其敏感性和特异性尚不充分。
　　HCC生存的预后因素已明确，并已提出某些分类。那些单纯针对肝功能损害程度［Child-Pugh分期，终末期肝病模型评分（MELD)］或肿瘤分类(TNM)不能正确判断预后，有些分类系统没有考虑肿瘤相关的症状。巴塞罗那肝癌(BCLC)分期系统考虑到肿瘤、肝功能和全身状况三方面的因素，同时与预后和治疗选择相联系，获得广泛赞同，包括美国肝病研究协会(AASLD) 等学术机构的认可。
　　二、HCC治疗方案和当前挑战
　　HCC大致可分为三组：（1）可从外科治疗或局部区域治疗获益，其主要问题是预防和处理复发。（2）不适合根治治疗但可从内科治疗获益。（3）肝功能重度损害或全身状况严重恶化（ECOG评分>2），只宜对症姑息治疗。第一组患者来自于BCLC分期的A期，第三组患者相应于D期，而第二组包括范围较广的肝功能损害（Child-Pugh A或B）、肿瘤团块（血管侵犯、肝外播散）和症状的有无。这些患者据此分为中度的BCLC-B期（无血管侵犯、无播散、无症状）和进展性BCLC-C期（任何与其相反的情况）。
　　A期的患者可行手术切除、肝移植或消融治疗，其主要的挑战是如何处理等待肝移植的患者和如何预防原先成功治疗后的复发。B期的患者可从经皮动脉化疗栓塞治疗获益，主要考虑如何增强疗效并长期维持。C期患者尚无有效的治疗，可用于评价新药的临床试验研究。有些研究表明化疗无效，干扰素、抗雄激素、雌激素阻断剂和seocalcitol也同样情况。
　　过去的10年中，对肝癌发生和肿瘤进展的分子生物学进一步理解。尽管这是一个复杂的多步骤过程，某些重要的细胞内信号通路如Ras/Raf-MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR均已明确。某些生长因子和抗血管生成因子----表皮生长因子（EGF）和血管内皮生长因子(VEGF)----的作用已获肯定。靶向单个或多个分子异常的药物正在研发之中，其中有些已进入临床试验。最近的资料肯定了索拉非尼（一种靶向Ras/Raf/VEGF2/c-kit/PDGFR的多激酶抑制剂）对延长生存的疗效。
　　三、HCC进入分子靶向治疗的时代
　　根据其靶点的区别，不同的药物可分为靶向信号转导（通过阻断一个或多个生长因子受体和/或细胞内信号）的药物和靶向血管生成、凋亡、细胞周期、细胞迁移或蛋白转化的药物。这一分类是人为的，大多数药物并非特异针对一个靶点或途径。这些靶向药物主要是细胞表面受体的特异配体（抗体）和蛋白激酶抑制剂。