一篇发表在cancer research中的文章研究了不同剂量对于索拉菲尼在肝细胞癌耐药性中作用和响应机制。
获得性的回避耐药是目前酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼治疗肝细胞癌（HCC）的主要缺陷。
最近的研究结果表明，索拉非尼耐药可能有一个可逆的表型。此外，响应的缺失被认为是由于索拉非尼的血浆水平逐渐下降。在本研究中，Hep3B HCG原位人移植瘤模型被用来研究局部晚期肝癌的可逆性索拉非尼耐药的可能机制。在治疗期间和逐步提高剂量的索拉非尼治疗期间，检测了组织和血浆索拉非尼代谢水平、下游抗肿瘤靶点和毒性。与耐药出现一致的是，在索拉菲尼处理的小鼠中（30mg/kg），药物水平随着时间的推移均明显下降；而在组织中观察到比血液中更大幅度的变化。皮疹也与药物水平相关，并且其严重性随时间的推移趋于下降。药物水平的变化似乎是部分肿瘤相关地参与到肿瘤诱导CYP3A4代谢，并且机体提前治疗并不能产生耐药性。索拉非尼剂量从30mg/kg到60mg/kg的增加可以提高抗肿瘤疗效，却因为过度减重而使生存率恶化。微血管密度是由索拉非尼治疗抑制而保持稳定，在时间和剂量的增加。索拉非尼诱导肿瘤CYP3A4是整体药物水平变化的新机制，但是整体下降的索拉非尼水平可能只是一个轻微的耐药机制。不断升级的剂量可能是一种有效的治疗策略，且毒性是可以控制的。
