乙型肝炎是一种比较复杂的疾病,给患者的生活带来了巨大的痛苦和负担。全球约4亿人受乙肝病毒(HBV)感染困扰,几乎全部的围生期母婴传播感染者和50%的1-5岁感染者成为慢性。而慢性HBV感染是一种多样和可变化的动态过程,可以从非活动的携带状态进展到慢性乙型肝炎、以致肝硬化、肝癌;可以在HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后,或者在非活动性携带状态数年或几十年之后,发生“HBeAg阴性慢性乙型肝炎”;甚至在HBsAg消失后的“HBsAg阴性期”,肝脏内仍可检测到HBVDNA;如果HBsAg消失之前已经发生肝硬化,患者仍有发生肝癌的风险。由于被感染肝细胞核内共价闭合环状DNA持续存在,慢性HBV感染目前还不能完全根除,这就决定了长期随访的必要性。
高危人群的检查
慢性HBV感染者所有的一级亲属和性伴侣,以及有过修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中意外暴露、共用剃须刀和牙刷者,都应检测HBV血清标志物(HBsAg,抗HBc,抗HBs)。如这些标志物阴性,应接种乙肝疫苗。
慢性HBV感染者的评估
1、肝病严重程度的评估:生化指标包括谷草转氨酶(AST)和ALT、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白和球蛋白,血细胞计数和凝血酶原时间,以及肝脏超声(包括评估纤维化的程度)。
2、HBVDNA检查。
3、系统检查慢性肝病的其它病因,包括合并HDV、HCV和/或HIV感染、酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病。
4、必要时肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度,以判定是否开始治疗。
治疗时机的选择
1、HBeAg阳性、HBVDNA高、ALT持续正常(至少每3个月检测一次,并最少1年以上)、无肝病证据并且无肝癌或肝硬化家族史的患者,不需要立即治疗。但必须至少每3-6个月随访一次。年龄大于30岁和/或有肝癌或肝硬化家族史的这些患者应考虑肝活检或甚至治疗。
2、HBeAg阴性、HBVDNA小于20000IU/ml、ALT持续正常、无肝病证据并且无肝癌或肝硬化家族史的患者,不需要立即肝活检或治疗。但必须密切随访,每3个月检测一次ALT,每6-12个月检测一次HBVDNA,并至少3年以上。在3年之后,如同所有的非活动性慢性HBV携带者一样,应终身随访。
3、ALT大于2倍正常上限和血清HBVDNA大于20000IU/ml的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,可以开始治疗。
4、可检测到HBVDNA的代偿期肝硬化患者,必须考虑抗病毒治疗;可检测到HBVDNA的失代偿期肝硬化患者,需要紧急予以核苷(酸)类似物抗病毒治疗。
监测治疗效果和药物不良反应
1、聚乙二醇干扰素治疗的患者,应每月检测全血细胞计数和血清ALT水平,每3个月检测TSH、每3-6个月检测HBeAg、抗HBe、HBsAg及血清HBVDNA水平,并根据应答指导治疗(RGT策略)。
聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性肝炎24周时,若HBsAg下降至<1500IU/ml,则其实现HBsAg转阴的可能性很大,应鼓励患者继续治疗至48周,对治疗48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续明显下降至250IU/ml以下者,可延长治疗至72周或更长以争取HBsAg清除;若HBsAg下降至1500~20000IU/ml,可鼓励患者延长治疗时间;若HBsAg>20000IU/ml,治疗获得应答的可能性很小,应换用或联合应用核苷(酸)类似物治疗。
聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阴性肝炎时,若治疗24周HBsAg定量下降>1log10IU/mL,继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量仍>10IU/mL、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周。若治疗24周时HBsAg定量下降≤1log10IU/mLl,应换用或联合应用核苷(酸)类似物治疗。若治疗48周时HBsAg定量<10IU/ml,80%可出现持久的病毒学应答;相反,在治疗48周时HBsAg仍大于5000IU/ml患者中,无人出现持久的病毒学应答。
2、核苷(酸)类似物治疗的患者,除了常规监测肝功能、肾功能、AFP、肝B超等项外,应每6个月检测HBsAg、HBeAg和抗HBe、每3-6个月检测HBVDNA,还应同时监测肌酶和血磷。
处理核苷(酸)类似物“耐药”问题的关键,除了根据病情选择强效低耐药率的药物外,最重要的就是定期复查。HBVDNA下降至低于10C15IU/ml可以避免耐药。监测中如果发现应答不佳或“病毒学突破”,就要及早调整。
核苷(酸)类似物经肾脏代谢,所有患者均应评估基线时肾脏风险,并在治疗第1年每间隔3个月、之后在无恶化的情况下每6个月监测一次。