肝动脉泵入华蟾素对肝脏有什么影响

　　华蟾素是中医临床常用的抗肿瘤中药，通常采用静脉用药，但由于对周围血管刺激性大，全身药物浓度低、靶向性差等原因，限制了其作用的发挥。我们采用经皮穿刺的方法将导管置于肝总动脉开口部位进行动脉给药，克服了以上缺点，现报告如下：
　　1 、材料与方法
　　1.1临床资料  30例患者为2008年12月-2010年3月我科收治病例，均为有影像学和/或病理学检查依据，其中，男性19例，女性11例，合并肝硬化6例，平均年龄55.6岁。北京中医药大学东方医院中医肿瘤科李泉旺
　　1.2药品与仪器  华蟾素注射液为安徽金蟾生化有限公司生产，包装为5ml/支。B超为美国GE-I OGIQ7彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为3.5 MHz。
　　1.3  给药途径与方法：将导管置入肝总动脉开口2cm左右泵入华蟾素，生理盐水30ml+华蟾素30ml，5ml/min动脉泵入。
　　1.4测量及计算方法：时间点选择：每位患者应用华蟾素前、用华蟾素后当时、用华蟾素后20分钟。应用彩色多普勒血流显像系统，于剑突下偏右探头水平位略向上旋转以显示门脉主干斜断面及其前方的肝固有动脉长轴，在此切面测定肝固有动脉内径（D）,并取样测血流，声束与血流方向夹角<60°，注意测血流时，嘱受检者深吸气后屏住呼吸，待多普勒频谱清晰稳定时停顿，测量连续3-5个心动周期的平均值，记录平均流速（Vmean）及阻力值，并计算每分钟血流量（CO=Vmean×1/4πD2×60）。肝总动脉及脾动脉在其从腹腔动脉分出后0.5-1.0 cm处检测。
　　1.5观察指标：三个时间点肝总动脉、肝固有动脉、脾动脉管径，流速，阻力值，门静脉的管径，流速。
　　1.6 统计方法  所有数据均以表示，华蟾素对肝总动脉、肝固有动脉、门静脉、脾动脉的血管舒缩、血流速度、血流阻力的影响比较采用两个相关样本的非参数检验和两组独立样本的配对t检验，P<0.05为差异有显著性，应用spss v 13.0软件分析。
　　2 、结果
　　2.1华蟾素对肝总动脉、肝固有动脉、脾动脉、门静脉的管径（cm）影响
　　管径
　　肝固有动脉
　　肝总动脉
　　脾动脉
　　门静脉
　　泵药前
　　0.54±0.11
　　0.66±0.18
　　0.57±0.13
　　0.98±0.1
　　泵药后
　　0.44±0.09
　　0.52±0.14
　　0.64±0.14*
　　1.1±0.21
　　泵完20分
　　0.47±0.09
　　0.55±0.10
　　0.64±0.09
　　1.23±0.17
　　n=30    P<0.01  *P<0.05
　　数据显示肝总动脉、肝固有动脉、脾动脉、门静脉管径在华蟾素用药前后各组有统计学意义。
　　2.2华蟾素对肝总动脉、肝固有动脉、脾动脉、门静脉的平均血流速度（cm/s）影响
　　流速
　　肝固有动脉
　　肝总动脉
　　脾动脉
　　门静脉
　　泵药前
　　136±23.3
　　134.6±63.6
　　135±26.53
　　41.8±11.01
　　泵药后
　　114±75.4
　　223.6±147.2
　　160±32.2
　　33.8±6.14
　　泵完20分   105.6±14.9
　　134.6±35.9*
　　160±33.6
　　32±7.38
　　n=30    P<0.05   *P>0.05
　　数据显示肝固有动脉、脾动脉流速泵药前后有统计学意义，泵药结束后20分钟血流速度较泵药前有明显差异。肝总动脉、门静脉流速泵药前后有统计学意义，但泵药结束后20分钟血流速度较泵药前无明显差异。
　　2.3华蟾素对肝总动脉、肝固有动脉、脾动脉、血流阻力值的影响
　　阻力值
　　肝固有动脉
　　肝总动脉
　　脾动脉
　　泵药前
　　0.68±0.43
　　0.72±0.09
　　0.63±0.10
　　泵药后
　　0.68±0.09*
　　0.77±0.068
　　0.68±0.13
　　泵完20分      0.63±0.18*
　　0.76±0.52
　　0.65±0.50
　　n=30    P<0.05  *P>0.05
　　数据显示肝固有动脉血流阻力值泵药前后无统计学意义；肝总动脉泵完华蟾素后血流阻力值增大，且持续20分钟以上；脾动脉血流阻力值泵药前后有差异，P<0.05有统计学意义，泵药结束20分钟后脾动脉血流阻力值较泵药前有差异。
　　2.4肝固有动脉的每分钟血流量
　　肝固有动脉
　　管径（cm）
　　平均流速（cm/s）
　　血流量（ml/min）
　　泵药前
　　0.54±0.11
　　136±23.3
　　197.98±87.3
　　泵药后
　　0.44±0.09
　　114±75.4
　　105.7±47.5
　　泵完20分     0.47±0.09
　　105.6±14.9
　　115.04±65.8
　　n=30    P<0.01
　　数据显示肝固有动脉血流量泵药前后有差异，泵完华蟾素后肝固有动脉血流量减少，且持续20分钟以上。
　　2.5肝总动脉的分钟血流量
　　肝总动脉
　　管径（cm）
　　平均流速（cm/s）
　　血流量（ml/min）
　　泵药前
　　0.66±0.18
　　134.6±63.6
　　287.95±213
　　泵药后
　　0.52±0.14
　　223.6±147.2
　　276.8±196*
　　泵完20分     0.55±0.10
　　134.6±35.9
　　205.9±87.2
　　n=30    P<0.05 *P>0.05
　　数据显示肝总动脉血流量泵完华蟾素后肝总动脉血流量暂时无明显变化，20分钟后肝总动脉血流量减少。
　　2.6脾动脉的分钟血流量
　　脾动脉
　　管径
　　平均流速
　　血流量
　　泵药前
　　0.51±0.12
　　135±26.53
　　223.7±99.7
　　泵药后
　　0.65±0.06
　　160±32.2
　　318.5±119
　　泵完20分     0.61±0.04
　　160±33.6
　　301.5±101
　　n=30    P<0.01
　　数据显示泵完华蟾素后脾动脉血流量较泵药前增加，且持续20分钟以上。
　　2.7门静脉的每分钟血流量
　　门静脉
　　管径
　　平均流速
　　血流量
　　泵药前
　　0.98±0.1
　　41.8±11.01
　　187.1±56.96
　　泵药后
　　1.1±0.24
　　33.8±6.14
　　195.3±68.3*
　　泵完20分     1.23±0.19
　　32±7.38
　　224.98±68.6
　　n=30    P<0.01 *P>0.05
　　数据显示泵完华蟾素后门静脉血流量暂时无明显变化，泵药后20分钟，门静脉血流量较泵药前增加。
　　4结论  、华蟾素注射液对血管刺激性显著，肝动脉泵入华蟾素对肝总动脉、肝固有动脉、门静脉、脾动脉管径、流速、阻力值方面均有不同程度的影响，从而选择性调节肝脏肿瘤组织及正常肝组织血流量，即主要供应肝脏肿瘤组织的肝总动脉及肝固有动脉血流量可能相对减少，因其血管收缩，血流减慢（肝总动脉血流速度短暂加快），血流阻力值增大；而供应正常肝组织的门静脉、及脾动脉的血流量可能相对增多，虽然其血液流速减慢，阻力值增大，但其血管扩张，其血流量变化为泵完华蟾素后肝固有动脉血流量减少，且持续20分钟以上；肝总动脉血流量泵完药后暂时无明显变化，20分钟后血流量减少；泵完华蟾素后脾动脉血流量较泵药前增加，且持续20分钟以上；泵完华蟾素后门静脉血流量暂时无明显变化，但泵药后20分钟，门静脉血流量较泵药前增加。华蟾素选择性收缩、扩张血管的作用机制及此作用机制抗肿瘤的治疗评价有待进一步研究。
　　5讨论  、我国第一部本草专著《神农本草经》中就曾记载：“蟾酥味辛寒，主邪气，破癌坚血、痈肿、服疮，服之不患热病”，为现代临床运用蟾酥治疗肿瘤提供了理论依据。《本经逢原》：“蟾皮，辛、凉，微毒”。华蟾素注射液是中华大蟾蜍皮经加工制成的水溶性制剂，具有清热解毒，利水消肿，化瘀溃坚止痛等作用，在我国临床中应用较广，尤其对原发性肝癌、肺癌、食管癌和胃癌具有较好的疗效[1]。我们采用经皮穿刺的方法将导管放置在肝总动脉开口处2cm，成功率高，创伤小，泵入华蟾素可使药物长时间作用于肿瘤组织局部，同时增加局部药物浓度，而对于正常肝组织损害相对小，骨髓抑制，肝、肾功能损害及消化道反应均相对较轻微。我们在观察数据表明，华蟾素对血管管径有明显收缩作用，这与文献报道相一致，陈燕华[2]等报道：华蟾素可以引起血管收缩，提示华蟾素有不依赖于血管内皮、直接作用于血管平滑肌而导致血管收缩的作用。已知血管平滑肌细胞内Ca2+增高是引起血管平滑肌收缩的必要条件。血管平滑肌收缩所需要的Ca2+来源于细胞外Ca2+内流和细胞内Ca 2+释放，通过电压依赖性钙通道内流是其中的主要途径[3]。
　　肿瘤供血减少是我们最终关注的问题，肝脏具有双重血供-肝动脉和门静脉，肝动脉和门静脉间血流量存在彼消此长的关系，即当门静脉血流增加时，肝动脉血流降低，反之，当门静脉血流降低时，肝动脉血流增加。Lautt[4]把门静脉和肝动脉血流动力学的这种相互关系称为“肝动脉的缓冲效应（hepatic arterial buffer response）”。Kubo等[5]研究表明，早期肝细胞癌由门静脉和肝动脉血管联合供血，肝癌进展过程中，门静脉供血减少，肝动脉供血逐渐增加，肿块的主要滋养血流变成肝动脉。肝动脉泵入华蟾素后对肝脏供血系统的影响也符合肝动脉的缓冲效应。华蟾素泵入对肝总动脉、肝固有动脉、门静脉、脾动脉管径、流速、阻力值方面均有不同程度的影响，从而选择性调节肝脏肿瘤组织及正常肝组织血流量，即主要供应肝脏肿瘤组织的肝总动脉及肝固有动脉血流量减少；而供应正常肝组织的门静脉、脾动脉虽然其血液流速减慢，阻力值增大，但其血管扩张，血流量相对增多，且持续20分钟以上，因此华蟾素是否通过对肿瘤供血血管的管径、血流影响，产生再灌注损伤效应起到抗肿瘤的作用有待进一步研究。