如何治疗特发性肺间质纤维化

　　一、概述：肺间质纤维化是呼吸系统疑难病，近十余年由于CT等高清检查手段的引用及环境污染的增加，近年来发病呈明显上升趋势。临床表现以运动性呼吸困难，动则气短、干咳、喘憋为主要特征的一组病变。特发性肺间质纤维化是指无明显发病原因的肺间质纤维化，其致病原因复杂，现代医学认为其原因与吸入各种粉尘、有毒气体、环境污染、病毒感染有关，其主要发生在肺间质，累及肺泡、上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞和肺动静脉。复杂的致病因素激发各种细胞活性物质形成免疫复合物与炎性细胞、成纤维母细胞聚集，最初在肺泡及肺泡壁，表现为炎症，导致肺泡炎。如果疾病是慢性的或进展的，炎症将蔓延到邻近的间质部分和血管，进行纤维化修复，过量胶原蛋白沉积最终产生瘢痕和肺组织的破坏，形成肺间质纤维化。其结果是瘢痕的产生和肺组织的破坏，进而导致明显的气体交换困难。本病起病常常隐匿，进行性发展，因呼吸衰竭而死亡，病人平均损失寿命为3-5年。北京中医药大学东方医院呼吸热病科杨效华
　　目前该病的治疗尚无有效西药，传统西医治疗使用糖皮质激素、免疫抑制剂、乙酰半胱氨酸、干扰素、秋水仙碱等药物，但治疗疗效差、副作用大。2011年3月，美国胸科学会（ATS）,欧洲呼吸学会（ERS）等联合发表特发性肺间质纤维化诊治循证指南，对药物治疗IPF进行了重新评价，不能证明任何药物对IPF的治疗有确切疗效。明确否定了糖皮质激素单药，秋水仙碱，环孢素，糖皮质激素联合免疫抑制剂、干扰素等药物可以有效治疗IPF。鉴于一些研究结果提示了潜在益处，对于充分知情，且强烈希望接受药物治疗的患者，指南建议可以从（1）乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤+泼尼松（2）乙酰半胱氨酸单药治疗（3）抗凝治疗（4）吡非尼酮等4种方案中选择。
　　近年来，由于中医药治疗和预防肺纤维化的作用的实验研究和临床研究工作的开展，其作用已被广泛重视。
　　周平安教授为我国知名的呼吸系统、感染性疾病及疑难病症专家，主任医师，博士生导师。国家中医药管理局公共卫生突发事件专家委员会专家，国家中医药管理局传染病防治专家组专家，北京市中医局甲型H1N1流感专家组专家。北京中医药薪火传承名医工作站名医，国家中医药管理局第四批全国老中医专家学术经验继承工作指导老师。周平安教授临床四十余年，临床疗效显著，许多疑难病人辗转多处不愈者，经周教授治疗陈疴痼疾往往能够豁然冰释。
　　近十余年，他对肺间质纤维化进行了深入研究。对中医的病名、病机有独到认识，辨证处方用药有独特之处，临床疗效肯定。本人2008年10月成为周平安教授学术继承人，跟师学习三年，总结周老师治疗肺间质纤维化病历百余例，临床疗效显著，首先病人临床症状先得到改善，病情稳定不再继续加重，继而稳中有变，渐进改善，有不少病人胸部CT显示数年病情没有进展，令许多西医大夫赞为奇迹。
　　（二）、治疗肺间质纤维化学术思想
　　在病名上，周老师认为应该属肺痹。其根据为《素问？四时刺逆从论》“少阴有余，病皮痹隐疹，不足病肺痹”，《素问？痹论》“风寒湿三气杂至，合而为痹也……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺……”等论述，结合现代临床实践，提出肺痹还可与结缔组织病如皮肌炎、硬皮病等皮痹所继发的肺纤维化相对应。如果患者少阴有余，则仅表现为结缔组织病，而不会“内舍于肺”继发肺间质纤维化。根据患者的临床症状以及病理改变，周老师认为应该属肺痹。“肺痹”病名首见于《内经》。《素问？痹论》曰：“五脏皆有所合，病久而不去者，内舍于其合也，……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺，……”；又云：“凡痹之客五脏者，肺痹者烦满喘而呕，淫气喘息，痹聚在肺……”“其入脏者死，其留连筋骨间者疼久，其留皮肤间者易已。” 在病机上，他认为瘀血为痹阻于肺络的基本病理产物。由于患者体质虚弱、反复感受外邪，肺主气司呼吸，肺失于主气，气虚则无力运血而血瘀，故他认为瘀血为痹阻于肺络的基本病理产物。肺主一身之气，为生气之源，肺主通调水道，水之上源，同时又为娇脏，易受外邪侵袭。肺主治节，肺气能辅佐心脏，治理调节血脉的营运，百脉皆朝会于肺。若肺气不利，治节失常，血瘀水停。外邪反复侵袭，病情逐渐加重，日久子盗母气，影响脾胃功能，水谷聚为痰浊上贮于肺，故有“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”之说。同时，脾胃亏损，又致气血生化无源，病久及肾，或肾虚气喘，或肾阴不足，内热灼津生痰，或肾阳不足，水湿上泛为痰。肺主宣发肃降，为储痰之器，瘀血常与痰湿共同形成痹阻于肺间质的毒邪。由于毒邪闭阻于肺，肺络不通，肺失宣降，失于主气，气虚血瘀痰阻为其基本病机。从组织学角度讲，肺络由气络即终末气管和血络即毛细血管组成，中医认为大者为经，小者为络，更小者为孙络，肺络络脉既有气又有血，从这个角度认识肺间质纤维化，就是将中医辨证论治，辨病论治，提高到了细胞水平。从总体上辨病的同时，又从微观的角度结合西医病理报告对疾病有了更深入更细致的认识。周老师认为肺间质纤维化其基本病理为毛细血管和毛细支气管的瘀塞不通。
　　周平安教授根据辨病与辨证相结合的原则，认为既然痹阻不通是肺间质纤维化最主要的病机，故通调气络血络，气血并治，益气活血通络开痹为治疗总则，辨证治疗常选择现代药理中具有明确的逆转纤维化的药物及具有调节免疫功能的药物，主要方剂选用的是民间验方三两三加减。“三两三”亦称“三两三钱三”。因方剂的分量而命名，方剂一般都是五味药，每个三两三的汤方，古人都有三分保密药，君臣佐使配合严谨，虽然只有三分药，但疗效卓著。现代周平安教授及西苑医院房定亚教授常用三两三组方为生黄芪30g银花30g、当归30g、生甘草9g。方中前三味各30g （一两），共为90g （三两），最后一味只用9g（三钱），取其方意，但剂量随证有所调整，并加入穿山龙15克、石韦15克、浙贝10克、瓜蒌皮15克以通络开痹，周老师将其命名为“芪银三两三”。周老师的用药也有演变的过程，翻阅周老师的病例可以看出08年以前组成为生黄芪、银花、当归、生甘草、桔梗、旋复花、浙贝、瓜蒌皮。桔梗、旋复花：侧重于调气活血降气化痰，08年后组方为：生黄芪、银花、当归、生甘草、穿山龙、石韦、浙贝、瓜蒌皮。穿山龙、石韦：侧重行气活血化痰通络开痹。并根据临床表现加减用药：加减用药为：肺热内盛者加用野菊花、天竺黄、黄芩、金荞麦、连翘、蒲公英清热解毒化痰；痰湿内盛者加用紫菀、款冬花、炙百部、葶苈子、莱菔子、枳壳、生薏仁等化痰止咳；瘀血阻络者加用川芎、丹参、赤芍、茜草、三七活血通络以改善微循环、血液流变，抗肺纤维化形成；肺脾气虚者加党参、黄精、灵芝、白术；气阴两虚者加入太子参、南沙参；气喘者加入山茱萸、白果：气滞者加用香椽皮、佛手、香附等；合并感染伴发热者加用柴胡、青蒿、黄芩等；汗出多者加用煅牡蛎、炒白术、浮小麦等，最后阶段则呈现阴阳两虚，痰瘀内阻的虚实兼夹状态，咳喘日久，气短乏力明显加入红景天、灵芝。
　　（三）辨治肺间质纤维化分型用药规律及证治
　　通过对周老师三年对肺间质纤维化100多例病历的总结，将周老师治疗肺间质纤维化辨证分型用药规律总结如下：
　　1、痰热阻肺型：
　　症状：外感后发热日久，咳嗽气短加重，痰白黄量多。脉细数，舌质暗红，苔薄黄。
　　此症多见于肺间质纤维化病人，外感风寒之邪后，表邪已解，入里化热，由于正气不足，无力逐邪外出，与肺中痰瘀之邪互结，影响肺之宣降，咳嗽气短加重，痰热壅肺故痰黄量多。舌质暗红、苔薄黄、脉细数亦为瘀血、痰热内阻之象。
　　辨证：表邪未清，痰热阻络
　　治则：解表清热，化痰通络
　　处方：生黄芪20克、金银花20克、蒲公英15克、野菊花10克、柴胡10克、黄芩10克、青蒿15克、射干10克、穿山龙20克、石韦15克、浙贝9克、瓜蒌皮15克、紫菀10克、冬花10克、桑叶15克、薄荷6克
　　分析：痰热阻肺，里热不解，故发热持续，故急则治其标先祛邪为主，热退后再转治纤维化。予益气清热解表，通络化痰。生黄芪：益气扶正，多用于发热日久不退，考虑病人有气虚阴伤，故用黄芪扶正以助驱邪，同时因用解表药，恐加重气虚。金银花、蒲公英、野菊花清透肺热，柴胡、黄芩、青蒿透邪外达。穿山龙、石韦、浙贝、瓜蒌皮化痰通络开痹；紫菀、冬花化痰止咳；桑叶、薄荷清热解表透邪。
　　2、阴虚血瘀型：
　　症状：肺间质纤维化病人，咳嗽气短，痰少色白，胸背痛、刺痛阵发，不喜饮，夜尿频，失眠，舌红，苔少，脉弦滑。
　　分析：因气阴不足故咳嗽气短，痰少色白，舌红，少苔，瘀血阻滞，络脉不通，不通则痛，故胸背痛、刺痛阵发，不喜饮，阴血不足，血不养心则失眠。
　　辨证：气虚血亏，肺络不通
　　治则：益气养血通络开痹
　　处方：生黄芪20克、银花20克、当归10克 、生甘草6克、穿山龙15克、石韦15克、浙贝10克、天花粉15克、南沙参15克、灵芝15克、红景天15克、生地30克、山药15克、紫菀10克、桔梗6克、百合15克、半夏10克。
　　用药分析：生黄芪、银花、当归、生甘草益气活血化痰通络，穿山龙、浙贝、石韦、瓜蒌皮：止咳化痰通络开痹；天花粉生津化痰，南沙参、百合养肺肾之阴，生地、山药养脾肾之阴，共养一身之阴血。灵芝、红景天：益气扶正补虚补一身之虚。紫菀、桔梗、半夏：止咳化痰通痹。共同起到益气养阴化痰通痹作用。
　　3、气阴两虚型：
　　症状：诊为肺间质纤维化病人，表现为咳嗽气短，疲乏体倦，目干涩，易汗出，干咳少痰，二便正常。舌淡苔白，脉沉细
　　辨证：气阴两虚，痰瘀内阻
　　治法：益气养阴，通络开痹
　　方药：生黄芪20克 、银花20克、当归10克、甘草5克、浙贝10克、瓜蒌皮15克、穿山龙15克、石韦15克、灵芝15克、红景天15克、党参10克、仙灵脾
　　10克、熟地15克 、川芎15克、焦山楂15克、石斛15克  阿胶珠10克
　　方中以芪银三两三基础方益气活血通络化痰，灵芝、红景天、党参、仙灵脾、熟地：益气补脾益肾，石斛、阿胶珠：滋阴补肾。川芎、焦山楂：通络开痹，全方气阴双补，化瘀通络。
　　4、肝肾亏虚型：
　　症见：为肺间质纤维化纤维化病人见有胸闷，憋气，咳嗽，喘息，说话、活动喘息加重 ，痰少色白，轰热汗出阵作，口干咽燥，夜尿频，大便调，舌质红，苔薄，脉细沉。
　　辨证：肝肾不足，气虚痰瘀
　　治则：补益肝肾，滋阴潜阳
　　药用：生黄芪20克、银花20克 、当归10克 、生甘草6克、穿山龙15克、石韦15克、浙贝10克 、瓜蒌皮15克、紫菀10克、冬花10克 、红景天15克、灵芝15克、仙灵脾10克、巴戟天10克、盐知柏各10克 鸡内金15克
　　用药分析：患者胸憋气短，痰少色白为气虚痰阻肺络，轰热汗出，舌红，苔薄，脉沉细为肝肾不足，气虚痰阻，故予基础方益气化痰通络，紫菀、冬花：止咳化痰，红景天、灵芝：补气扶正。仙灵脾、巴戟天：补肾阳，当患者出现肾虚时常用；盐知柏：滋阴潜阳平肝；鸡内金：收涩敛汗。
　　5、肺脾气虚型：
　　症状：胸闷气短，咳嗽少痰，口干不甚，牙龈痛。舌红苔白，脉沉细，听诊：两下肺局限性爆裂音。
　　辨证：肺脾气虚，络脉痹阻
　　治法：补气健脾，通络散结
　　生黄芪20    银花20    当归10    甘草5
　　旋复花10    桔梗6     浙贝10    瓜蒌皮15
　　穿山龙10    广地龙10  灵芝15    茯苓15
　　南沙参15    红景天10   白果10   冬花10
　　用药分析：生黄芪、银花、当归、甘草、浙贝、瓜蒌皮、穿山龙、广地龙为周老师治肺间质纤维化基础方，益气活血化痰通络开痹，旋复花、桔梗调理气机，灵芝、茯苓、南沙参、红景天：益气养阴，白果、冬花：止咳化痰。
　　6、肺脾肾虚型：
　　症状：咳嗽、气短日久，胸部憋闷，运动后气喘明显，大便溏，3-4次/日，汗出、音哑，脉细，舌暗红苔白。
　　辨证：肺脾肾气皆亏，肺络痹阻
　　治法：益气健脾补肾化痰通络
　　生黄芪20克    银花20克     当归10克    甘草5克
　　浙贝10克      瓜蒌皮15克   穿山龙15克  石韦15克
　　灵芝15克      红景天15克   党参10克    炒白术10克
　　川芎15克      桑叶30克     仙灵脾10克  知母6克
　　分析：生黄芪、银花、当归、甘草、浙贝、瓜蒌皮、穿山龙、石韦：益气活血化痰通痹，灵芝、红景天：补虚扶正，党参、炒白术：健脾益气，仙灵脾、知母：滋肾温阳，川芎：通络，桑叶：润燥敛汗。
　　7、肺间质纤维化使用激素：
　　症状：肺间质纤维化已用激素治疗，症状无明显改善。咳嗽，痰不多，活动后气短，纳可，便溏。脉沉细，舌红，苔白腻，听诊：双肺下叶局限爆裂音。
　　辨证：肺脾湿阻，肾阳不足
　　治则：益气健脾，化痰通络
　　处方： 生黄芪20克    银花20克    当归10克    甘草5克
　　旋复花10克    桔梗6克     浙贝10克    瓜蒌皮15克
　　穿山龙15克    石韦15克    灵芝15克    红景天15克
　　党参10克      炒白术10克  焦山楂15克    川芎15克
　　分析：仍是芪银三两三益气活血通络为基础，旋复花、桔梗、浙贝、瓜蒌皮穿山、石韦化痰通络祛湿，灵芝、红景天、党参、炒白术：益气健脾补一身之气，焦山楂、川芎行气通络，生黄芪、党参、甘草补气温阳以改善撤减激素所致的阳气不足。
　　（四）证治心得：
　　对于肺间质纤维化，周平安教授有其完整学术思想，其治疗用药选择现代药理中具有逆转纤维化的药物及具有调节免疫功能的药物，同时又符合中医益气、活血、化痰，通络、开痹作用的中药，根据通调气络血络，气血并治，益气活血通络开痹的原则，常用的基础方为“芪银三两三”。三两三一方，源自民间验方，学自宋孝志教授，方子由五味药组成，具体药物不定，五味药物共同起到治疗作用，前三味每药量一两，后一味一钱，最后一味保密药为三分，随病而变化，故方名三两三。周平安教授根据宋老及个人经验，将三两三一方变通运用，治疗疑难病，临床效果显著，其治疗肺间质纤维化使用的”芪银三两三”，组成为：生黄芪、金银花、当归、生甘草、穿山龙、石韦、浙贝、瓜蒌皮。
　　其中生黄芪性甘，微温，归肺、脾经，《本草逢原》“黄芪，能补五脏诸虚，治脉弦自汗，泻阴火，去肺热，无汗则发，有汗则止，入肺而固表虚自汗，入脾而托已溃痈疡”，《本草求真》“黄芪，入肺补气，入表实卫，为补气诸药之最，”现代研究认为黄芪能显著提高机体非特异性免疫、体液免疫、细胞免疫功能，有广谱抗细菌，抗病毒作用，可改善血液流变性，促进造血功能，有扩张血管、增加血流，改善微循环以增强对坏死组织有修复作用，是“疮家圣药”。还有强心、保肝、改善肾功能、抗应急、解毒、镇静、止痛等作用。银花味甘性凉，归肺、胃经。《医学真传》：“金花走血，银花走气，又调和气血之药也。通经脉而调气血，何病不宜？岂必痈毒后用之哉”。《友渔斋医话》：“金银花，甘平，除热解毒……”现代研究认为金银花在体外对多种杆菌、球菌均有抑制作用。生黄芪与银花相合，黄芪补气行血，银花通利血脉，温凉并用，性味平和，两者相合可加强通利血脉的作用。周老师认为黄芪银花配伍，一热一凉，二者联用一则扶正，二则祛邪，益气解毒，通利血脉。气为血之帅，黄芪补气行血；血为气之母，当归养血行气，气随血生，血随气长，两者合用为当归补血汤，既补气血，又通肺络。现代药理研究表明生黄芪、当归皆可调节免疫功能，又可促进造血，保护血管，有逆转肺、肝纤维化的作用。浙贝母清热化痰散结，瓜蒌皮豁痰通络清热，穿山龙祛风除湿，活血通络，祛痰平喘，有抗炎抗变态反应作用；石韦清肺止咳，平喘利尿；
　　肺间质纤维化大部分病人呈慢性进展，临床表现可分为缓解期和急性发作期。缓解期症状表现以气虚血瘀、肺失宣降为特点，急性发作期以痰热瘀阻、肺失宣降为特点。根据其不同临床表现，中医辨证，加减用药。周老师在临床常用加减药物为：痰黄者加野菊花、天竺黄、黄芩、金荞麦、连翘、蒲公英；若咳嗽痰多，加用紫菀、款冬花、炙百部、葶苈子、莱菔子、枳壳、生薏仁等化痰止咳；唇绀、舌瘀斑者加川芎、丹参、赤芍、旋覆花、茜草、三七以改善微循环、血液流变，抗肺纤维化形成；肺脾气虚者加党参、黄精、灵芝、白术；气阴两虚者加入太子参、南沙参；气喘者加入山茱萸。气滞者加用香椽皮、佛手、香附等；合并感染伴发热者加用柴胡、青蒿、黄芩等；汗出多者加用煅牡蛎、炒白术、浮小麦等，由于患者免疫功能紊乱及病程较长，常伴有气虚或阴虚等，最后阶段则呈现阴阳两虚，痰瘀内阻的虚实兼夹状态。若咳喘日久，气短乏力明显加入红景天、灵芝。其中红景天益气活血，清热润肺，抗疲劳，抗缺氧，抗衰老；灵芝补气养血，止咳平喘，养心安神，可抗氧化清除氧自由基，增强机体抵抗力。
　　肺间质纤维化西医最常用的药物是激素治疗，周老师主张尽量不要长期使用激素。激素的长期使用副作用巨大，治疗作用有限，他主张尽量用中药控制病情。但来诊患者，大多已经中西医多方治疗，正在使用激素及免疫抑制剂者不在少数。对这类患者，周老师并不是要病人立即全部停用激素，而是帮助患者逐步撤减激素，以减轻激素的毒副作用。激素具有亢奋人体阳气的作用，减少激素用量时，会引起人体阳气不足，适当应用人参甘草两药可减少因撤激素产生的反应，达到平稳撤减激素的目的。《神农本草经》记载：人参“味甘微苦，主补五脏，久服身轻延年”。《本草纲目》中记载
　　“人参根可入药，补气求脱，益血复脉、养心安神、止渴生津、补肺定喘、健脾止泻、拔毒合疮”等功效。现代药理认为人参能增强机体免疫功能，具有抗炎功能，对肾上腺-垂体有刺激作用，合用甘草可使作用持久。西医药理发现，甘草剂有抗炎和抗变态反映的功能，因此可作为临床上的缓和剂。另外，甘草可以起到去氧皮质酮类的作用，对慢性肾上腺皮质功能减退症有良好功效；甘草的黄酮具有消炎、解痉和抗酸作用。具体做法是开始服中药时原激素用量不变，待中药对病情有所控制时则可开始逐步减少激素用量，开始可每月减一片，减量后期应更为慎重，减速要更慢，防止出现反弹，中间若出现病情反复则暂缓减量。待病情平稳，临床症状逐步减轻，使用中药可完全控制病情时，再逐渐减量至完全停药。根据病人具体病情，人参亦可用西洋参、党参、太子参代替。使用参类的选择，以病人的症状为主。若病人脾虚为主，以纳呆、便溏为表现，则选用党参，每日15-30克；若病人气虚较重，气短乏力，精神疲惫，阳虚恶寒则选用人参；若出现阴虚内热，口干口渴喜冷饮，舌红，少苔，脉细数为表现，则使用太子参30克；若气虚阴虚皆重，则选用西洋参。