什么可以治疗晚期复发性鳞状头颈癌

　　头颈部癌（head and neck cancer）在我国较多见，约占全身恶性肿瘤的19.9％~30.2％ 。由于就诊时多数为进展期或晚期，局部复发率高（40-60％），即使应用目前常规经典的治疗手段，头颈部癌的5年生存率不超过40％。近年来人们一直在研究包括手术、放疗、化疗及生物治疗的综合治疗手段，使疗效有更大的提高。既往的研究资料显示，腺病毒载体人重组P53基因（rAd-p53）对头颈部鳞癌有良好的治疗反应。我们自04年11月至05年5月，应用rAd-p53联合化疗治疗4例晚期复发头颈部鳞癌，获得较好的效果现报告如下：
　　晚期头颈部肿瘤患者的治疗，需要联合手术、放疗、化疗等多学科的综合治疗已获得共识，尽管近年来手术和放疗的改进，铂类和紫杉类抗癌药的广泛应用，及新的化疗药物的推陈出新，头颈肿瘤患者的生存率有所提高，生存期有所延长；但对于局部反复复发和远处转移患者，接受反复的放、化疗后，肿瘤对放、化疗的敏感性明显降低，治疗的毒副反应使患者的耐受力进一步下降。因此，逆转肿瘤耐药和提高对放、化疗敏感性，对患者获得进一步治疗的机会尤为重要。
　　p53肿瘤抑制基因与肿瘤的发生、发展及患者的预后关系密切。超过50％的肿瘤存在p53基因突变、缺失的异常；特别是头颈部鳞癌患者，p53基因变异发生率高达95％。以往的研究资料表明：野生型p53基因参与细胞周期的调控及诱导细胞凋亡。导入野生型p53基因可以增加头颈部鳞癌对放、化疗的敏感性。
　　rAd-p53是通过基因重组构建成的重组腺病毒，其抗肿瘤的机理：1、通过导入外源性p53基因表达，可特异性地引起肿瘤细胞凋亡或使其处于严重的冬眠状态，而对正常细胞无损伤。2、高表达的p53蛋白及重组病毒颗粒能有效刺激机体特异性抗肿瘤免疫反应作用，局部注射可引起T淋巴细胞等肿瘤杀伤细胞聚集于瘤组织。3、p53蛋白还可通过细胞传导和调节免疫系统，发挥“旁观者效应”杀灭肿瘤细胞。4、导入野生型p53可增强放、化疗对肿瘤细胞的杀伤作用。Clayman GL等应用rAd-p53局部瘤内注射治疗33例复发或转移性头颈部鳞癌患者，未见剂量限制性毒副作用或严重不良反应，尽管rAd-p53注射后出现抗体应答，但组织活检仍可测得p53表达；对其中17例肿瘤无法切除的患者进行疗效评价：2例肿瘤缩小超过50％，6例稳定至少3.5个月，9例病情进展。在可手术切除的病例中，1例术后病理证实获病理性CR，结果表明：全身或局部应用rAd-p53安全，患者均可耐受，且有一定疗效。
　　rAd-p53与顺铂联合应用，对鼻咽癌细胞系的细胞毒作用比顺铂单用时高25％，联用时约50％的细胞发生凋亡，而单独应用任何一种药物细胞凋亡比率都相当低，两种药以叠加方式相互作用；与多西紫杉醇合用时，能提高rAd-p53在头颈肿瘤细胞中的转染，并通过增强外源性p53的表达，促进p53介导的肿瘤细胞凋亡，产生协同抗肿瘤作用。为临床应用紫杉类药物或顺铂联合p53基因治疗头颈部肿瘤提供理论基础。
　　本组4例复发或转移的头颈部肿瘤患者，在接受反复手术、放或化疗之后病变进展，应用rAd-p53基因联合以紫杉醇或健择加顺铂的单周治疗方案，未见严重的毒副作用，治疗两个疗程后进行疗效评价：2例部获得分缓解、2例稳定，且4例患者的临床症状明显改善，局部疼痛症状减轻，吗啡用量减少，食欲改善，体重增加，KPS评分平均提高10分。治疗期间的主要不良反应：4例患者在给药后均出现发热，体温38℃左右，给与对症处理或自行缓解。局部注射2例，其1例出现注射局部剧痛，在rAd-p53瘤内注射前给与强痛定100mg肌肉注射，明显减轻注射引起的局部疼痛，使患者能接受治疗。4例患者均无肝肾功能及心肌损害，4例均出现不同程度的骨髓抑制，这与化疗有关；目前尚无资料证明rAd-p53会加重化疗药的骨髓抑制；4例患者经粒细胞集落刺激因子的辅助治疗，白细胞很快获得恢复。结论：应用rAd-p53静脉输注或局部瘤内注射安全，患者均能耐受；p53基因联合化疗对头颈部晚期肿瘤有效，值得进一步研究。