关于粘膜恶性黑色素瘤的知识

　　恶性黑色素瘤是一种来源于上皮组织的恶性肿瘤，发病率较低，好发于皮肤，而发生于粘膜者少见。可能由于种族间基因表达或生活环境的不同，粘膜恶性黑色素瘤的发病率存在一定的差异，在西方人群的发病率仅占所有恶性黑色素瘤的<2％（占原发头颈部恶性黑色素瘤的4％），而在亚洲人群则占16％～33.33％，国内学者报道为21.6％，而30％~55.4％的粘膜恶性黑色素瘤发生于头颈部。近年来，发病率有逐年增加的趋势，美国现在每年新发病的非皮肤恶性黑色素瘤超过2200例，其中粘膜恶性黑色素瘤约590例，占26.8％。
　　头颈部粘膜恶性黑色素瘤(mucosal melanoma of head and neck，MMHN)常发生于外胚层起源的鼻腔、鼻窦、口咽和口腔粘膜，而由内胚层起源的鼻咽、喉、气管和食管少见。一般认为头颈部粘膜恶性黑色素瘤，起源于由神经嵴衍生并迁移而来的黑色素细胞，胚胎发生时黑色素细胞随外胚层内陷而发生迁移。
　　鼻腔、鼻窦粘膜恶性黑色素瘤男女发病相当，外观常呈息肉状，黑色或黑褐色，可伴有溃疡或坏死，容易发生血管和深部组织浸润，侵袭性比口腔粘膜恶性黑色素瘤强，而淋巴结、远处转移较口腔粘膜恶性黑色素瘤低。口腔粘膜恶性黑色素瘤男性发病高于女性，容易早期发现，但淋巴结转移率高。由于发病部位隐蔽，缺乏特异性的临床症状和体征，加上细胞形态与低分化或未分化恶性肿瘤难以区分，且部分肿瘤组织学变异大(约50％的病例不含黑色素)，因此，常常延误了诊断，并使生存率下降。
　　诊断：因全身其他部位恶性黑色素瘤常可转移到头颈部，故头颈部粘膜黑色素瘤的诊断，首先要排除转移灶的可能。一般来说，原发性恶性黑素瘤常累及肿瘤表面的粘膜，色素形成较多，且主要集中在原发灶；而转移性恶性黑素瘤的粘膜层常完整，色素形成少，分布范围广，常累及头颈部多个器官组织。其次，头颈部粘膜恶性黑素瘤的诊断须考虑其临床与病理特点。临床上肿瘤呈黑色或黄褐色，亦可呈淡红色，息肉状，基底常较广，大小不等。病理组织学上，肿瘤细胞呈多形性，常见细胞类型有痣样细胞(小上皮样细胞)，大上皮样细胞及梭形细胞等，细胞核大而深染。色素型黑素瘤因颜色与其他肿瘤不同，诊断不难，而无色素型黑素瘤因缺乏典型临床与病理特征，诊断相对困难，须行免疫组化检查确诊。
　　免疫组化常用的标记物有HMB45、S-100、Vimentin。HMB45是恶黑相关抗原的单克隆抗体，仅与活跃增殖的黑色素细胞起反应，与休眠的黑色素细胞不反应，不结合真皮内痣细胞，对诊断恶性黑色素瘤有高度敏感性和特异性，阳性率可达90％以上，目前已被普遍采用。S-100蛋白也是诊断恶黑的良好标记物，敏感性强，但特异性差，故常与其他标记物合用，现已证实S-100蛋白存在于各种类型的黑色素痣和黑色素瘤内，文献报道粘膜恶黑的阳性率为92％。Vimentin在恶性黑色素瘤中有较高的表达率，有报告Vimentin在皮肤恶黑的阳性表达率为100％，在鼻腔原发性粘膜恶黑的阳性表达率为77.5％，但Vimentin对恶黑缺乏特异性，大多数肉瘤及一些低分化癌也可表达，因此Vimentin要与其他抗体如HMIM5、S-100蛋白结合使用。恶黑的典型免疫组化表达显示HMB45、S-100蛋白、Vimentin阳性，但少数恶黑可出现异常免疫表型：如瘤组织偶尔灶状表达CK、CEA、EMA、Desmin，应予注意。
　　由于病灶的扩展常使得头颈部粘膜恶性黑色素瘤难以准确的确定原发部位，并且卫星病灶及无色素型黑色素瘤的存在，使传统的皮肤恶性黑色素瘤的TNM分期无法适用于粘膜恶性黑色素瘤。目前，美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)和国际癌症联盟(Union International Contre LE Cancer，UICC)对头颈部粘膜恶性黑色素瘤的TNM分期尚无明确定义，临床上习惯采用Medina临床分期法，即I期为局限于原发灶而无淋巴结转移或远处转移；II期为存在区域淋巴结转移而无远处转移；III期为出现远处转移者。
　　治疗：至今，根治性手术切除或以手术为主的综合治疗依然被认为是治疗头颈部粘膜恶性黑色素瘤最为有效的手段。对于原发灶的治疗基本达成共识，即行根治性切除，范围取决于肿瘤的部位、大小。随着对粘膜恶性黑色素瘤认识的提高及早期病变发现率的提高，按肿瘤厚度决定切除范围的原则被提出来，目前一致推崇限制性切除的原则，即切除范围应限制在边距l～3cm之间。
　　对于出现颈部淋巴结肿大且无远处转移者，治疗性颈淋巴结清扫术已经明确。颈淋巴结转移率5％~50％不等。淋巴结转移与否与术后生存时间负相关。也有少数人认为患者颈部淋巴结肿大的出现，预示着肿瘤病变的进展和播散，颈淋巴结的清扫并不能提高患者的生存时间。是否行预防性颈淋巴结清扫目前仍有争论，有学者认为恶性黑色素瘤隐匿性转移率高，且头颈部粘膜上皮薄、淋巴引流丰富，加上经常的言语、吞咽、呼吸等运动容易加速肿瘤的转移，而淋巴结转移与生存率密切相关，因此主张行预防性颈淋巴结清扫术；而其他学者认为对颈部的淋巴结保持高度警惕，根据肿瘤厚度和发病部位等肿瘤转移的高危因素灵活处理。不主张行预防性颈清术，认为颈清术与否对于局部病变的控制和术后存活时间没有影响。只有临床出现淋巴结阳性体征时才考虑行颈清术。临床若无淋巴结受侵的证据，需行前哨淋巴结活检。对于前哨淋巴结活检阳性的患者应该行颈淋巴结清扫。前哨淋巴结状态是恶性黑色素瘤患者的一个重要的独立预后因素。
　　放疗多年来常被用于头颈部粘膜恶性黑色素瘤的术后辅助治疗，但是由于恶性黑色素瘤具有极强的亚致死损伤修复能力，故传统的放射疗法显效甚微，多数学者认为放疗并未能减少局部复发和提高生存率。但是随着对放疗医学的研究进展，通过调强治疗来提高肿瘤靶区的照射剂量，产生了良好的效果。Wada等认为超分割剂量能达到局部控制，获得较高的生存率，尤其适用于年轻患者。Gilligan的研究认为术后辅助放疗可以减少局部及区域淋巴结的复发率。
　　DTIC、VDS、DDP、CCNU、TAMOXIPHON等药物常用于恶性黑色素瘤的化疗，DTIC(氮烯咪胺、达卡巴嗪)仍被认为是最有效的药物。目前使用较多的方案包括DTIC+DDP+VDS方案、DTIC+DDP+CCNU+TAMOXIPHON方案等。生物免疫治疗在恶性黑色素瘤治疗中应用越来越广泛，其主要通过调动机体免疫力以杀伤肿瘤细胞，包括非特异性免疫：卡介苗(BCG)、干扰素(IFN-α)、白介素(IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)；特异性免疫：肿瘤疫苗(如DC疫苗，多肽疫苗、核酸疫苗)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) 和单克隆抗体。由于相对极低的发病率使得直接对粘膜恶性黑色素瘤进行生物免疫治疗研究的可能性不大，但是仍然可以将皮肤恶性黑色素瘤的治疗经验借鉴应用于粘膜恶性黑色素瘤。虽然化学治疗和免疫治疗应用于恶性黑色素瘤的治疗已有较长的历史，但对其在头颈部粘膜恶性黑色素瘤中的疗效各家看法不一。Patel等认为无论单药化疗或者联合化疗对预后都无明显影响。葛明华等报道药物治疗未能明显改善局部控制情况，与Andersen等报道的一致。基于恶性黑色素瘤晚期多发生远处转移，而病人血清中存在有与自身及异体瘤组织特异性结合的自身抗体，因而寻找更为有效的化疗药物、免疫制剂，探索合理的用药方法仍有必要。而中医药在肿瘤综合治疗治疗中，在缓解疾病症状，提高患者生存质量方面则具有一定优势。
　　手术治疗的效果明显优于单纯放疗、化疗或生物治疗，但是手术与其他方法的联合治疗是否明显优于单纯手术治疗尚无明确一致的结论。多数学者认为，以手术为主联合治疗的效果较好。Temam等报道虽然对于总的生存率无明显影响，但手术联合辅助治疗对比单纯手术可以提高头颈部粘膜恶性黑色素瘤的局部控制率。Wada等报道，术后采用放疗、化疗、生物治疗可提高生存率。而其他学者的研究则未发现单纯手术与手术联合放疗或化疗或生物免疫治疗对头颈部粘膜恶性黑色素瘤患者的肿瘤复发、转移以及远期生存有显著性影响。
　　预后：随着对恶性黑色素瘤认识的加深使得对头颈部粘膜恶性黑色素瘤的诊断及治疗水平有了一定的提高，但是头颈部粘膜黑色素瘤预后仍然较差，文献报道平均生存期为3.5年，5年生存率为15.65％~46％。总结其预后差的主要原因在于：(1)、头颈部粘膜恶性黑色素瘤发病部位隐匿，缺乏典型的症状而导致诊断延迟；(2)、由于无色素型黑色素瘤导致临床误诊而延误治疗；(3)、头颈部粘膜丰富的血管及淋巴引流，导致肿瘤容易早期扩散；(4)、受发病部位的解剖结构限制，不能彻底切除肿瘤，导致肿瘤复发、转移；(5)、术后辅助治疗效果不显著。
　　Medina临床分期、原发灶手术方式、起源影响复发和转移。Medina临床分期以及首次治疗效果是影响预后的独立因素；性别、年龄、原发部位、溃疡、色素沉着、治疗方式等因素不是影响预后的主要因素。原发部位是影响头颈部粘膜恶性黑色素瘤患者预后的一个重要因素。多数文献报道，发生于鼻腔和喉粘膜者预后较好，其次是口腔、下咽，而发生于鼻窦者预后最差。
　　结论：1、原发性头颈部粘膜恶性黑色素瘤预后差，生存率较低，局部复发率较高，且容易出现淋巴结转移及远处转移。2、影响预后的独立因素是Medina临床分期和首次治疗效果。其中，肿瘤直径大、伴有淋巴结转移、血行转移者和／或首次治疗未控的患者预后差。3、关于术后辅助治疗及如何治疗，仍是一个需要大规模、多中心研究的课题。