如何使胃肠道间质瘤的治疗标准化

　　胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor, GIST）这一疾病从真正开始进入人们的视线到如今成为实体瘤分子靶向治疗的经典模型，只经历了短短的十余年。在这十余年中，得益于分子靶向药物甲磺酸伊马替尼在GIST中获得的里程碑式的成功，GIST的诊断得以标准化，其发病机制得到不断深入研究，国内外大量的多中心临床研究已经完成或正在进行。截止2010年7月，在Pubmed搜索“Gastrointestinal stromal tumor”，可以检索得出超过4500篇文献，因此GIST已无疑成为近年来消化道肿瘤乃至整个实体瘤领域内的研究最热点之一。随着分子机制研究的深入，GIST的治疗已由当初的单纯手术切除，发展为如今的包含分子靶标筛选并治疗、以多种方式手术切除、辅助治疗及新辅助治疗等手段在内的综合性、个体化治疗。本文对当前GIST的规范化治疗领域已经取得的共识及新进展进行介绍。
　　1、多学科合作模式在GIST诊疗中的应用
　　随着临床专业的不断细分和亚专业的形成，各学科之间的界限变得越发模糊，因此各学科间的沟通与协作就显得越来越重要。多学科团队协作(multi-disciplinary team，MDT)的诊治模式从而应运而生。目前MDT模式已在包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌等疾病中得到了广泛的应用并取得了成功。因此在各类临床实践指南中，MDT已成为临床诊治流程中一个重要的组成部分。在NCCN2011版的GIST诊疗指南中明确指出，所有的GIST患者在接受治疗前需要经过专业从事相关治疗的MDT团队的评估。
　　基于GIST诊疗策略的特点，GIST的多学科团队通常包括： 胃肠外科医生、 消化内镜医生、病理医生、放射诊断医生、肿瘤基础研究人员、普通内科医生、护士以及社会工作者等。在MDT治疗模式的开展中，最重要的形式是定期、定点的MDT 会议，即例行的、定期的多学科专家共同出席的会诊讨论会，在会上应完成下列基本工作内容：明确诊断，建立诊疗流程，确立临床决策，评估决策执行结果获得反馈信息。鉴于外科治疗迄今仍是GIST治疗的最重要部分，所以一般应由外科专家牵头组织多学科团队的工作。
　　MDT在GIST治疗中的应用大致可分为术前MDT和术后MDT两部分，术前MDT的作用在于：（1）获得相对明确的术前诊断；（2）排除一部分无手术指征病例；（3）评估手术可切除性和制定手术方案；（4）评估合并症及手术风险；5）评估对部分进展期病例有无新辅助治疗适应证。术后MDT的作用在于：（1）术后评估GIST危险性；（2）掌握合适的辅助治疗指征；（3）进行规范的术后治疗及随访评估。
　　笔者的体会是：MDT模式是保证GIST患者获得最佳治疗的根本，本单位自2009年组建GIST诊治MDT团队以来，目前已经极大程度地完善了GIST的术前诊断、规范了外科手术、并建立了可靠的便于临床操作的术后随访治疗体系，尽量做到了个体化最优治疗，吸引了越来越多的GIST患者前来就诊。推荐有条件的医疗中心均应建立并完善MDT模式，在临床诊治中遵循共识的临床实践指南，经多学科专家的共同讨论，确定诊疗、随访方案，使病人得到适合病情的最佳治疗，以延长生存期、提高生活质量。
　　2、基因分型在GIST诊疗中的意义
　　1998年，Hirota发现了GIST中普遍存在C-kit基因的功能获得性突变，这是GIST研究的一个重要的里程碑式的发现。之后，对于GIST与C-kit基因及其后发现的PDGFRα基因之间的关系进行了大量的研究。目前已知的GIST常见突变位点包括C-kit基因9、11、13、17外显子和PDGFRα基因12、14、18外显子。
　　测定GIST基因型的意义主要在于：（1）有助于诊断一些疑难病例（如形态学观察高度疑似GIST，但免疫组化检测CD117和DOG-1阴性）；（2）预测靶向药物治疗的疗效。GIST患者对伊马替尼及舒尼替尼治疗的敏感性很大程度上与C-kit和PDGFRα基因的突变位点相关。C-kit基因第11外显子的突变对伊马替尼最敏感，第9外显子次之，第13、17外显子对伊马替尼治疗的敏感性尚不十分明确。而对9外显子患者，可以通过提高伊马替尼的剂量明显增加治疗效果。PDGFRα基因突变与伊马替尼疗效关系的数据不多，但在体外研究中第12和14外显子突变对伊马替尼敏感，18外显子尤其是D842V形式的突变对伊马替尼抵抗。如笔者曾经收治的一例胃巨大GIST，术后基因型测定为PDGFRA D842V，表现为伊马替尼原发耐药，故术后未行辅助治疗，长期随访至今未见复发，避免了不恰当治疗带来的资源浪费及给患者带来的经济负担和生活质量影响；（3）可能能够预测GIST的生物学行为。不同位点的突变与GIST的生物学行为的是否有关仍存在争议，目前更多的认为影响预后的是原发肿瘤的部位而非突变位点（如C-kit第9外显子突变因多发生于小肠GIST故预后较差，而PDGFRα突变因常见于胃GIST故预后相对好）。但是新近有研究证明胃GIST中C-kit基因第11外显子插入/缺失突变者预后较差。
　　基于上述原因，NCCN指南肯定了基因型测定在靶向治疗疗效预测中的作用，中国GIST诊断治疗共识也指出诊断疑难病例及拟靶向药物治疗的病例，应由有资质的实验室进行基因检测。
　　3、原发可切除的GIST的手术治疗
　　3．1  手术适应证
　　对于直径小于50px的局限性胃GIST，应根据内镜超声表现决定是随访还是手术切除，边缘不规则、囊性变、溃疡、强回声以及异质性等表现提示高危险度，需要考虑手术切除，如无上述表现的无症状的胃GIST可予以随访，但需要向患者充分说明利弊取得理解。其余部位的GIST无论大小，如手术切除的安全性有保证，原则上应首选手术治疗。尤其直肠GIST，随着肿瘤的增大会增加保肛手术的难度，故应积极手术治疗。
　　局限性但手术切除风险大，可能明显脏器功能或可切除性处于临界状态的GIST，应该活检取得病理学证据后先行伊马替尼治疗，待肿瘤达到最大反应后，再行手术治疗。
　　3．2  手术原则
　　GIST手术的目标是取得R0切除，需要强调的是在手术过程中应尽一切可能避免肿瘤破裂的发生，因其极易导致腹腔内播散及术后复发。对于与邻近脏器有粘连的GIST需要行整块切除的联合脏器切除手术。淋巴结的清扫并非必须，仅在术中发现疑似转移淋巴结时需要进行相应淋巴站点的清扫。GIST的手术切除范围需要根据肿瘤具体部位决定，重点是保证阴性的切缘，故胃GIST常可采用胃局部或楔形切除术，小肠GIST常采用肠段切除术，盲目地扩大手术切除范围并不能降低术后复发或转移的风险，但贲门或幽门附近的GIST往往需要行半胃切除术以保证通畅的消化道。十二指肠及直肠GIST有一定的特殊性，应根据具体情况综合考虑，如十二指肠GIST可行局部切除+肠壁修补、十二指肠肠段切除术、胃大部切除术、胰十二指肠切除术等，直肠GIST可行经肛切除、经腹前切除或腹会阴联合切除等。但应尽可能避免胰十二指肠切除术及腹会阴联合手术以提高患者生活质量，这点有可能能够通过术前应用伊马替尼使肿瘤缩小来实现。
　　3．3  关于腹腔镜手术及内镜手术
　　腹腔镜手术应用于GIST的治疗始终存在争议，争议的焦点主要在于手术的无瘤操作及安全性上。由于GIST瘤体质脆，无包膜，术中易导致破裂，故既往的指南均不推荐腹腔镜手术。但随着腹腔镜手术技术的成熟及腹腔镜用于治疗GIST取得成功的报道陆续出现，肿瘤大小已经不是腹腔镜手术的绝对禁忌证。最新版NCCN指南指出对于一些合适部位（如胃前壁或大弯、空回肠）的GIST，可以由有丰富腹腔镜手术经验的医师来完成手术。笔者结合所在单位的经验认为，对于上述部位的直径125px以下的GIST，腹腔镜手术是安全可行的，直径大于125px的GIST应慎重考虑手术选择，可纳入前瞻性临床研究并通过手助式腹腔镜辅助完成。
　　胃GIST的内镜手术治疗GIST尚处于探索阶段，由于GIST多起源于胃固有肌层，内镜治疗容易造成切除不足而影响根治性，往往需行内镜下胃壁全层切除（endoscopic full-thickness resection, EFR）,切除后自胃腔内以金属夹夹闭切开之胃壁，有一定术后胃漏的发生率。
　　近来，内镜与腹腔镜优势互补的双镜联合手术（laparoscopic and endoscopic cooperative surgery ,LECS）已经开始运用在GIST的治疗中。LECS不仅可以准确定位，及时处理穿孔，同时还能观察肿瘤切除是否完整，切除后是否有腔内出血，闭合是否严密及闭合后胃腔是否狭窄等诸多优点，从而避免了相关并发症的发生，增加了手术的安全性和有效性，值得在有条件的中心开展并推广。
　　4、复发转移GIST的治疗
　　对于绝大多数复发转移的GIST，靶向药物治疗是首选的治疗方式。一线药物为伊马替尼，二线药物为舒尼替尼。目前尚无定论手术是否能够改善靶向治疗中的复发或转移GIST患者的预后，有待前瞻性的临床对照研究。复发或转移的GIST若经MDT讨论明确可完整切除所有病灶而无明显手术风险者可行手术切除后靶向药物治疗。其余的复发或转移GIST原则上首选伊马替尼治疗，如治疗过程中疾病缓解，具备可切除性者可考虑手术切除；疾病总体缓解过程中出现的局部进展病灶也可以通过手术切除，这样可以达到减轻肿瘤负荷及改善生活治疗的效果。
　　5、GIST的新辅助治疗
　　新辅助治疗的概念由Frei在1982年首先提出，最初主要针对头颈部癌、乳腺癌等实体瘤，更新了以往化疗时机的传统。之后，新辅助治疗在进展期胃癌等其他肿瘤中得到越来越广泛的应用。由于伊马替尼在治疗转移复发和无法切除的GIST中所表现出了奇迹般的疗效，目前对于肿瘤无法完整切除或切除风险巨大的GIST术前采用伊马替尼新辅助治疗已经成为研究的新热点。与其他实体瘤实施新辅助治疗相似，GIST新辅助治疗的目的在于：降低肿瘤临床分期和分级；降低手术风险以及最大程度保留重要脏器的功能；增加手术切除或根治性切除的机会；杀灭手术区域以外的亚临床转移灶；预防医源性肿瘤播散；肿瘤迅速进展者或对药物不敏感者可免于不必要的手术；肿瘤对药物的反应可作为判断预后的指标；获得肿瘤体内药敏资料为术后选择治疗药物提供依据。
　　目前NCCN指南推荐伊马替尼新辅助治疗（最新版称为术前治疗）的适应证是局部进展或有潜在切除可能的GIST、处于临界能手术切除的或手术并发症可能很高的GIST；ESMO指南推荐的新辅助治疗适应证为无法行R0切除的GIST、手术损伤邻近脏器可能性大的GIST以及经术者判断行新辅助治疗可以增加手术安全系数的GIST；中国GIST专家共识推荐的适应证为：估计难以获得阴性切缘、估计需要进行联合脏器切除或导致器官功能显著丧失、转移复发及不可切除的GIST。
　　新辅助治疗的持续时间根据治疗反应决定，目前一般认为应选择在治疗达到最大反应而肿瘤未进展的时机停药。NCCN推荐的新辅助治疗时间为3-6个月，ESMO推荐的时间为6-12个月，国内专家共识推荐对原发可切除的GIST，新辅助治疗时间不超过6个月，对于复发转移的或原发不可切除的GIST，治疗时间可为6-12个月。
　　6、GIST的辅助治疗
　　伊马替尼在治疗进展期胃肠道间质瘤中所取得的巨大成功极大地鼓舞了研究者对进一步发挥该药物作用的信心。决定伊马替尼的辅助治疗中的地位的是著名的Z9001实验，通过临床对照研究，结果发现在>75px的非转移性GIST患者术后应用伊马替尼400mg/d，较安慰剂组相比，显著提高了1年生存率（98％ vs 83％），提示这部分患者通过辅助治疗获益。美国FDA在2008年已经批准了伊马替尼用于高复发风险的GIST患者的术后辅助治疗。目前NCCN指南推荐高危GIST患者术后辅助应用伊马替尼治疗至少1年，并同时指出，停药将增加疾病复发风险，最佳的辅助治疗时限尚未得出。国内专家共识认为中危GIST患者术后应辅助应用伊马替尼1年，高危患者至少应用2年。
　　最近，欧洲的一项开放性的III期临床研究SSGXVIII/AIO的数据已经发布，该研究入组400例高危GIST患者，1：1随机化分为2组，1组接受400mg/d伊马替尼治疗持续1年，另一组接受相同治疗持续3年，比较2组患者的无复发生存率（PFS）及总生存率（OS）。根据截止2010年底的随访数据分析显示，3年治疗组与1年治疗组相比，其PFS（65.5％ vs 47.9％）及OS（92％ vs 81.7％）显著提高。结论提示3年方案可作为高危患者的术后治疗。
　　总而言之，规范化的综合治疗符合当前的外科治疗最新理念，这是提高疾病诊疗效果的必由之路。随着对GIST这一疾病研究的不断深入，治疗经验的不断积累，GIST的诊疗规范必将得以进一步完善。