慢性心力衰竭的心维康注射液

　　慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种复杂的临床综合症，为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。虽然医学发展日新月异，各种治疗手段不断进展，但近期内心衰的发病率仍将继续增长，正在成为21世纪最重要的心血管病症。CHF的治疗在20世纪90年代以来已经发生了重大变化：从短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心衰的治疗目标不仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的病死率和住院率。心脉隆注射液是2006年上市的国家二类中药新药，基础研究证实其能够促进心肌细胞钙离子内流，增加心肌收缩力，同时扩张冠状动脉，抑制心肌过氧化损伤，保护血管内皮等。本研究通过多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，观察心脉隆注射液对慢性心衰患者的临床疗效，并评价其安全性。
　　资料与方法
　　1、诊断标准
　　慢性心衰的诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》、《中国慢性心力衰竭的诊断治疗指南》及《美国成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南（2009修订版）》制定的诊断标准。心功能分期参考《美国成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南（2009修订版）》制定的标准。心功能分级参考美国纽约心脏病协会1994年标准。中医证候辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》2002年试行版制定。气阳两虚，瘀血内阻证主症：气短喘息，浮肿，心悸。次症：畏寒肢冷，唇甲青紫。舌质暗淡，苔薄白或有瘀点，脉涩或结代。主症至少具备2项，次症具备1项或以上，结合舌脉即可辨为此证。
　　2、纳入标准与排除标准
　　纳入标准：符合西医慢性心衰诊断标准；心功能ACC/AHA（美国心脏病学院/美国心脏学会）分期C期，纽约心脏协会（NYHA）分级为Ⅱ~Ⅲ级；符合中医气阳两虚，瘀血内阻辨证标准；自愿签署知情同意书。排除标准：近期发生心肌梗死、近期行主动脉―冠状动脉旁路转流术或精辟腔内冠状动脉成形术等；肝功能严重损害者（AST/ALT＞3 ULN，TBIL＞3 ULN），肾功能严重损害者（Cr＞265 μmol/L）；重度主动脉狭窄、重度瓣膜关闭不全、梗阻性心肌病患者；已知对蜚蠊过敏或对心脉隆注射液过敏者；皮试阳性者；妊娠、哺乳者和有妊娠计划者；有精神异常或医生认为不宜参加临床研究者。剔除标准：对已被选入本试验，属于以下情况之一者，作为剔除病例：（1）误诊；（2）误纳；（3）全未用药；（4）用药后全无记录。退出标准：（1）研究者决定的退出。受试者退出试验是指已经入选的受试者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的情况下，根据研究者判断决定该病例退出其试验。① 试验中病情加重或恶化，必须采取紧急措施者；②试验中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受试验；③试验中使用了方案规定的禁用药物。（2）受试者自行退出试验。根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访。
　　3、一般资料
　　收集上海中医药大学附属曙光医院（经医院伦理委员会同意）、成都中医药大学附属医院、西安市中医医院、黑龙江中医药大学附属第一医院、黑龙江中医药大学附属第二医院、四平市中心人民医院、重庆市第一人民医院、长春中医药大学附属医院等8家医院从2012年2月―2014年2月心血管门诊及住院患者，所有患者均符合慢性心衰C期，NYHA分级Ⅱ~Ⅲ级，中医辨证为气阳两虚，瘀血内阻，符合纳入标准和排除标准。计划入组240例，实际进入FAS、SS分析235例。样本量计算方法：按照统计学方法进行优效性试验的样本量计算。采用心功能分级改善总有效率（显效率+有效率）为主要指标，经查文献，基础治疗的总有效率约为65％，估计基础治疗加心脉隆注射液总有效率为95％，设检验水准α为0.025，把握度1－β=0.8，界值为15％，则每组满足统计学要求的最小样本量为96例，考虑不超过20％的脱落率，试验组、对照组各116例。本试验拟纳入240例患者，试验组及对照组各120例。此病例数满足统计学要求。入组时两组患者年龄、性别比例、病程、本次发作病程、收缩压、舒张压、心率及NYHA分级等人口学资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
　　4、治疗方法
　　本研究采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心设计方法，优效性试验。采用区组随机化方法，借助SAS9.1.3统计软件给定种子数，产生240例受试者的随机安排（即随机编码表）。将所有符合入选标准的受试者，按照就诊顺序和药物编号顺序，分配药物，并予以登记，每位受试者只能参加1次试验。药物分配严格按照就诊顺序和药物编号顺序进行，不得随意抽取选用，也不得分段分配给研究者。所有患者给予治疗慢性心衰的标准药物，如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、血管扩张剂、强心药物等。患者治疗其他疾病如肝、肾功能异常、血脂异常、糖尿病等的合并用药，应由研究者根据患者具体情况选择药物及使用剂量，详细记录用药信息。符合入选条件后，给予心脉隆注射液（云南腾冲制药厂，药物批号：110937、120228、130272）治疗。初次给药前先皮试，结果阴性后给药。心脉隆注射液（规格：2 mL，100 mg）每次5 mg/kg体重静脉滴注（加0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液200 mL，滴速20~40滴/min），每日用药2次，2次间隔6 h以上。或给予心脉隆注射液模拟剂（云南腾冲制药厂，规格：2 mL，100 mg），每次5mg/kg体重静脉滴注（加0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液200 mL，滴速20~40滴/分），每日用药2次，2次之间间隔6 h以上；药物批号：110938。治疗周期5天。揭盲后分为对照组（标准治疗加心脉隆注射液模拟剂）及治疗组（标准治疗加心脉隆注射液）。
　　5、观察指标及疗效评价
　　以下观察指标于用药前、用药5天后各检查1次。
　　5.1 心功能分级
　　疗效指标按NYHA分级方法，评定心功能疗效。评价标准为：（1）显效：心衰基本控制或心功能提高2级以上；（2）有效：心功能提高1级，但不及2级；（3）心功能提高不足1级；（4）恶化：心功能恶化1级或以上。总有效率=（显效+有效）/总例数×100％。
　　5.2 6 min步行距离
　　用于评价试验药物对慢性心力衰竭患者运动耐量的影响。在平坦的地面划出一段长达30.5 m（100英尺）的直线距离，两端各置一椅作为标志。患者在期间往返运动，速度由自己决定，在旁的检测人员每2 min报时1次，并记录患者可能发生的不适（气促、胸闷、胸痛）。如患者不能坚持可暂停试验或中止试验。6 min结束后计算其步行距离，判断其绝对值的变化作为疗效评价指标。
　　5.3 超声心动图疗效指标
　　分别比较两组治疗前后左室射血分数（LVEF），评价试验药物对慢性心力衰竭患者左心室收缩功能的影响。采用美国HP5500型心脏彩色多普勒超声心动图机，治疗前后分别测定LVEF。
　　5.4 中医证候积分评价
　　参照《中药新药临床研究指导原则》2002年试行版[6]制定。气阳两虚，瘀血内阻证：主症：（1）气短喘息；（2）浮肿；（3）心悸；次症：（1）畏寒肢冷；（2）唇甲青紫；舌脉：舌质暗淡，苔薄白或有瘀点，脉涩或结代。主症至少具备2项，次症具备1项及以上，结合舌脉即可辨为此证。（2）显效：治疗后证候积分为0或减少≥70％；（2）有效：治疗后证候积分减少≥30％；（3）无效：治疗后证候积分减少＜30％；（4）加重：治疗后积分超过治疗前积分。计算公式（尼莫地平法）为：疗效指数=［（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分］×100％。
　　5.5 安全性指标
　　观察生命体征，不良事件（如皮疹、瘙痒、头晕、头痛、寒战、发热、恶心、呕吐、注射部位疼痛、血管刺激、心悸、过敏性哮喘、呼吸困难、喉头水肿、过敏性休克甚至死亡等），进行血、尿常规，肝、肾功能，常规12导联心电图检查。
　　5.6 依从性分析
　　比较两组患者是否按时按量使用试验药物，未用方案中禁用的药物和食物。药物依从性应在80％~120％，依从性=实用药量/应用药量×100％。
　　6、统计学方法
　　采用SAS9.1.3统计分析软件进行数据分析。主要疗效数据集为FAS分析人群。计量资料采用±s描述，治疗前后采用配对t检验，治疗前后的变化采用方差分析进行比较。计数资料采用频数（构成比）描述，各组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验（CMH法）。对不良事件和不良反应资料采用SS分析。P＜0.05为有统计学意义。
　　讨  论
　　心衰是由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等），引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和（或）充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、无力和液体潴留。慢性心衰是一种进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床亦处于稳定阶段，仍可自身不断发展。慢性心衰是临床上的常见病、多发病。在发达国家的成年人群中，约1~2％的患者存在心衰，70岁及以上的人群患病率更是高达10％以上。导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构。临床表现为神经内分泌的激活和心脏功能的下降。因为较特异的症状（即端坐呼吸和阵发性夜间呼吸困难）较少见，早期心衰的诊断可能是困难的，客观检查对心衰的诊断必不可少。多变量分析表明，LVEF下降，BNP血浆浓度持续增高等有助于判断心衰的预后和存活。LVEF对于心衰诊断和治疗意义重大，不仅因为其预后意义，LVEF越低，生存率越差，还因为治疗后LVEF改善表明心衰的预后好转。
　　在CHF的干预治疗中，单纯的西医治疗，仍然不能完全阻止心衰的进展，不能有效降低患者的发病率和死亡率，中美两国的心衰患者每年都在增加。据调查美国CHF患者在以每年55万人的新增速度增长。我国成年人心衰患者也呈逐年上升趋势。因此，需要更多的方法和手段来干预心衰的发生和发展。
　　心脉隆注射液是从动物蜚蠊体内提取的复方多肽类制剂，主要成分为利尿肽及活性氨基酸、核苷酸、肌苷等。2006年批准为国家级二类中药新药。杨静等研究显示心脉隆注射液不仅能明显缓解老年人心力衰竭症状，还能显著降低BNP水平。黄方等在常规心力衰竭药物治疗基础上加用心脉隆注射液，结果显示LVEF较对照组明显升高，治疗组NT－proBNP水平较对照组明显降低，提示对改善高龄心力衰竭预后有益。
　　本试验采用随机、双盲、安慰剂平行对照的设计方法，评价心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭（气阳两虚，瘀血内阻证）的有效性和安全性。结果显示，在全部人群中，治疗组心功能疗效总有效率、中医证候疗效总有效率、中医症状积分较疗前下降值及下降率、6 min步行试验疗后较疗前增加距离、LVEF疗后较疗前增加值均明显好于对照组（P<0.05）< span="">，表明心脉隆注射液治疗较安慰剂可改善慢性心力衰竭患者的心功能，缓解中医症状，提高患者的运动耐量，改善LVEF。其副作用与安慰剂类似，长期应用安全可靠，是慢性心衰患者治疗的有益补充。