胃食管反流和支气管哮喘

　　胃食管反流是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁逆流到食管内从而引起的一系列临床症候群，而支气管哮喘是由多种原因引起的一种炎症性疾病，两种疾病早已为人们所熟知，但两者的关系多年来并未引起人们的足够重视。直到近年，随着有效的抑酸药物和便携式pH测试仪的出现，对这方面的研究才取得重大进展，并逐渐认识到胃食管反流可能是哮喘的一个激发因素。我们对目前哮喘和胃食管反流之间联系的机制、诊断与治疗作一综述。
　　一、胃食管反流导致哮喘的机制
　　1、迷走神经介导的反射：气管支气管树与食管有相同的胚胎起源，远端的食管是由胚胎时期的肺芽，也就是从呼吸系统发育而来的，并且都由迷走神经自主支配l4]。在人类的研究中发现，食管内酸可使呼吸系统总阻力增加10％ ，当反流症状发作时增加尤为明显，甚至可高达72％ ，而在以犬为模型的实验中发现，这种食管内酸引起的呼吸系统阻力增加现象可以通过双侧迷走神经切断而消除。Wright等评估136例患者后发现，食管内酸可使1 S用力呼气流量(FEV )和氧饱和度明显降低，当用阿托品预先治疗，这种改变则会消失。Field等分析了312例哮喘息者的资料后发现，当有胃食管反流症状时，FEV．呼气流量峰值(PEF)和气道阻力变化分别为3％ ，35％和42％ ，这些变化通常可部分被阿托品和迷走神经切断所阻断。可见迷走神经介导的反射在胃食管反流导致哮喘过程中起着主要的作用。最新的研究结果还表明，伴有胃食管反流的哮喘患者还常同时伴有迷走神经高反应性的自主调节障碍，这种自主调节障碍导致食管下端括约肌压力降低和频发的短暂的食管下端括约肌松弛，这是反流发生的主要机制。
　　2、支气管高反应性：食管内酸可以增强支气管对其他刺激物如对乙酰胆碱的高反应性。Wu等l6]将7例自愿受试的哮喘患者分别用0．1％ 的盐酸和生理盐水进行食管内灌注，然后用乙酰胆碱诱发哮喘导致呼吸功能的改变来评价气道的反应性，结果发现，盐酸灌注组使FEV．下降35％ 的乙酰胆碱浓度明显低于生理盐水灌注组。而Bagnato等对30例有胃食管反流而没有哮喘症状的患者和30名正常者同时进行乙酰胆碱激发试验，以引起FEV．下降20％的乙酰胆碱浓度作为评价气道反应性的指标，结果发现，30例患者中有11例等于或小于这个指标，而对照组中只有2名等于或小于此指标。Vincent等也证明在食管反流次数与支气管反应性. 之间有一定的联系。尽管没有资料显示通过抗反流治疗可以改善气道的高反应性，但这些资料的确表明，食管反流引起的气道高反应性在哮喘的发生中起重要作用。
　　3、微量吸入：动物实验证实，气管酸化导致的气道阻力增加与食管酸化相比要高出数倍，Tuchman等在成体动物猫中观察到，食管内10 ml的酸可以引起总肺阻力增加1．5倍，而气管内0．5 ml的酸可以使总肺阻力增加5倍。同样，在哮喘患者中同时监测气管和食管内的pH值，Jack等证明，食管内酸可引起PEF下降8％ ，当食管内酸引起气管内pH值下降时，PEF则下降84％ 。以上研究表明，如果微量吸入存在，将显著增加气道反应性。
　　4、气道炎症：有研究证实，在豚鼠模型中，食管内酸可激活局部的轴索反射，即食管内酸通过局部神经反射引起支气管黏膜释放炎症性物质如P物质等，从而导致气道水肿。并发现吸入柠檬酸同样可以引起剂量依赖性的肺阻力增加，同时伴有感觉神经的激活和外周神经激肽的释放，增加的总肺阻力可被激肽NK一2受体拮抗剂消除l8 J。可见气道炎症反应在胃食管反流导致哮喘的机制中亦扮有重要角色，这为激肽和缓激肽拮抗剂用于治疗伴有胃食管反流的哮喘患者提供了理论依据。
　　5、通气变化：虽然在许多实验中存在着食管内酸引起支气管痉挛的现象，但也有食管内酸既没有引起FEV．的变化，也没有引起支气管痉挛的报道。Field等L5 J 回顾了1966年到1997年312例哮喘患者气道对食管内酸反应的18组试验，发现35％ 的患者发生PEF的变化，42％的患者发生气道阻力变化，90％ 的患者FEV．没有变化，他们得出这样的结论，支气管痉挛在哮喘的发生中并不起主要作用，而且不是在所有哮喘患者中都出现的。这些发现使Field等试图寻找其他可能的原因来解释与胃食管反流相关的哮喘症状，结果发现食管内酸可引起微通气和呼吸频率的显著变化，因此他们推断这可能是对胃食管反流相关哮喘症状的另一种解释。
　　二、哮喘导致胃食管反流的机制
　　哮喘患者发病时气道阻塞会增加胸腔内的负压，从而增加横膈的压力梯度，易发生食管反流。此外，气道阻塞又可使膈肌变平，减弱其抗反流能力。应用茶碱类药物治疗哮喘患者时可以增加胃酸分泌并降低食管下端括约肌压力，诱发患者出现反流或使反流症状加重。在一个开放的标记实验中，Eksiroh等发现，经茶碱治疗后，反流时间增加了24％，反流症状增加了3倍。同样，系统应用 一肾上腺素能受体激动剂也能降低食管下端括约肌压力，但在非哮喘患者中却
　　没有显示这种作用 Ruzkowski等在小范围内的交叉实验中发现，吸人 一肾上腺素能受体激动剂同应用茶碱相比，患者胃食管反流症状发生率减少40％。
　　三、肥胖与胃食管反流和哮喘的关系
　　肥胖与成人发作性哮喘有一定关系_9 J。据推测，肥胖可能是通过导致反流而加重哮喘。另外，有报道在胃食管反流的哮喘患者中食管无力现象高达53％，而在有胃食管反流而没有哮喘的患者中，这种现象只有19％llo]。总之，关于两者之间的联系仍需进一步观察。
　　四、诊断
　　哮喘伴有典型胃食管反流症状的患者不需任何诊断性检查。但如果哮喘患者伴有轻微的或不典型的反流症状时，则应采用诊断性检查。由于黏膜病变在这些患者中并不常见，故内镜检查对哮喘伴有胃食管反流的诊断并不特异。食管内24 h pH值是哮喘患者可接受的最敏感的诊断方法，但由于至少有1／4的典型胃食管反流患者记录正常，故仍有相当数量的假阴性存在。Harding等 l 发现，呼吸系统症状与食管内酸接触时间有明显的相关性，但是否能用这些发现来诊断伴有胃食管反流而食管内酸接触时间正常的哮喘患者，还有待研究。为寻求更为合理的诊断措施，O’Connor等 l ]对比了11组不同的方案后发现，用奥美拉唑20 mg每天1次连续3个月治疗，然后对那些药物治疗无效的患者进行24h pH值监测是最经济有效的办法。总之，无论是质子泵抑制剂治疗实验还是24 h pH值监测都是可行的，但它们都存在假阴性结果，因此当其中一个结果阴性时，仍不能排除此诊断。如在患者的痰液中查到充满脂肪的肺泡巨噬细胞，则证明有胃内容物吸人肺内，该方法特异性高，但由于缺乏临床可行性而不易被接受。另一方法是用核素锝标记来进行闪烁摄影检查，记录肺吸人胃内容物情况。食管内酸灌注激发迷走神经反射引起支气管痉挛也是诊断胃食管反流导致哮喘的方法。
　　五、治疗
　　1、药物治疗：许多抗反流药物治疗哮喘的临床观察存在设计上的缺陷，如 ：① 缺少对照组；② 治疗前后缺少客观的哮喘和胃食管反流评价指标；③ 抑酸治疗不充分；④ 样本量小。尽管有这些缺陷，但仍有部分临床观察表明抗反流治疗可使部分患者哮喘症状及肺功能改善。Field等[ 对1966年至1996年所有抑酸药物治疗哮喘的结果进行回顾性研究，共包括312例患者18组试验(其中一部分是在质子泵抑制剂出现以前进行的)，发现其中有69％ 的患者哮喘症状改善，62％的患者减少了抗哮喘药物用量，26％ 的患者夜间PEF改善，但是肺功能测试均没有明显改变。Meier等在一个双盲、安慰剂对照、交叉试验中用20 mg奥美拉唑每天2次连用6周，对伴有胃食管反流的哮喘患者进行治疗，发现14例患者中4例FEVl改善大于20％ ，10例FEVl没有改善的患者中6例在经过6周治疗后经检查仍有食管炎表现，他们的反酸量比有改善者高出3～5倍，这表明在确定结果之前延长抑酸治疗时间是非常重要的。其他一些学者的研究也得出相似的结论，如Harding等_l刈用增加剂量的质子泵抑制剂治疗30例伴有胃食管反流的哮喘患者，治疗前后的结果评估发现，至少有73％ 的患者有PEF改善和(或)哮喘症状减轻。哮喘症状随着时间推移而改善，1个月后30％ 的患者有改善，2个月后43％ 的患者有改善，3个月时改善者可达57％。在有改善者中，FEVl，FEVl／FVC和PEF25％～75％均有明显改善。但是也有一些研究的结果与此不同。F0rd等用奥美拉唑每天20 mg连续4周治疗11例伴有胃食管反流的夜间哮喘患者，发现同安慰剂组相比，哮喘症状和PEF没有改变。Teichtahl等同样在一个随机、安慰剂对照、交叉试验中给予20例伴有胃食管反流的夜间哮喘患者奥美拉唑每天40 mg连续治疗4周，发现哮喘症状、吸人 一肾上腺素能受体激动剂剂量、晨间的PEF和呼吸功能没有明显变化。而且，这些患者接受食管内酸测试发现，酸的接触时间并没有减少。
　　2、手术治疗：Field等_l 对1966年至1998年手术治疗反酸的24组试验进行回顾性研究，共包括417例哮喘患者，发现经抗酸手术治疗后，90％ 的患者胃食管反流症状得到改善，79％ 的患者哮喘症状得到改善，88％ 的患者减少了抗哮喘药物的用量，27％ 的患者肺功能得到改善。尽管一些试验在设计上存在缺陷，但仍有证据表明在行抗反流手术治疗后，至少有70％ 的患者哮喘症状明显改善。
　　3、手术与药物治疗比较：Larrain等就西米替丁300 nag每天4次治疗与手术治疗的效果进行比较，发现在治疗6个月后，无论是药物组还是手术组同安慰剂组相比较，FEV，PEF和药物应用情况都有改善。哮喘症状在对照组中改善36％ ，药物治疗组改善74％ ，手术组改善77％ ，而Sontag等就伴有胃食管反流的72例哮喘患者用雷尼替丁150 mg每天3次治疗和手术治疗的效果进行比较，5年后的随访结果发现，在手术组中，75％ 的患者哮喘症状减轻或有所改善，而雷尼替丁治疗组和对照组中仅有9％ 和4％。由此，Menes等_l J得出结论，抗反流手术治疗效果优于H，受体阻滞剂，但是目前还没有充分的资料来比较手术治疗和质子泵抑制剂治疗对控制哮喘症状的差别。