具体确切的病因目前尚难肯定，但从流行病学调查、肿瘤实验性研究和临床观察，甲状腺癌的发生可能与下列因素有关。
1、放射性损伤
用X线照射实验鼠的甲状腺，能促使动物发生甲状腺癌。实验证明131I能使甲状腺细胞的代谢发生变化，细胞核变形，甲状腺素的合成大为减少。可见放射线一方面引起甲状腺细胞的异常分裂，导致癌变；另一方面使甲状腺破坏而不能产生内分泌素，由此引起的促甲状腺激素（TSH）大量分泌也能促发甲状腺细胞癌变。
在临床上，很多事实说明甲状腺的发生与放射线的作用有关。特别令人注意的是，在婴幼期曾因胸腺肿大或淋巴腺样增殖而接受上纵隔或颈部放射治疗的儿童尤易发生甲状腺癌，这是因为儿童和少年的细胞增殖旺盛，放射线是一种附加刺激，易促发其肿瘤的形成。例如1998年Chernobyl核泄露，生活在Belarus和Ukraine的儿童其甲状腺癌的发生率是其它地方的100倍。成人接受颈部放射治疗后发生甲状腺癌的机会则不多见。
2、碘和TSH
摄碘过量或缺碘均可使甲状腺的结构和功能发生改变。如瑞士地方性甲状腺肿流行区的甲状腺癌发病率为2‰较柏林等非流行区高出20倍。相反，高碘饮食也易诱发甲状腺癌，冰岛和日本是摄碘量最高的国家，其甲状腺癌的发现率较其他国家高。这可能与TSH刺激甲状腺增生的因素有关。实验证明，长期的TSH刺激能促使甲状腺增生，形成结节和癌变。
3、其他甲状腺病变
临床上有甲状腺腺癌、慢性甲状腺炎、结节性甲状腺肿或某些毒性甲状腺肿发生癌变的报道，但这些甲状腺病变与甲状腺癌的关系尚难肯定。以甲状腺腺瘤为例，甲状腺腺瘤绝大多数为滤泡型，仅2～5％为乳头状瘤；如甲状腺癌由腺瘤转变而成，则绝大多数应为滤泡型，而实际上甲状腺癌半数以上为乳头状癌，推测甲状腺腺瘤癌变的发生率也是很小的。
4、遗传因素
约5～10％甲状腺髓样癌有明显的家族史，而且往往合并有嗜铬细胞瘤等，推测这类癌的发生可能与染色体遗传因素有关。
细胞基因携带着双亲的遗传信息。一种异常基因已被发现在某些类型的甲状腺癌中，如髓样癌可能生来就有一种能导致肿瘤的异常基因。家族成员也可能遗传这种异常基因，这类患者及其家族成员(父母、子女、孙辈、兄弟、姐妹、侄子女和外甥)应检查是否有异常基因存在。这种实验是可信的，家庭成员包括未发现肿瘤者，只要查出异常基因，即行外科手术切除甲状腺可减少髓样癌的发病机会。
