系统性红斑狼疮的肺部表现是什么？

　　系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多因素参与的特异性自身免疫性疾病，突出表现有多种自身抗体，并通过自身免疫复合物等途径，造成几乎全身任何器官系统都可受累。SLE的肺受累远比其它结缔组织病更为常见。SLE可以累及呼吸系统的任何部位包括胸膜、肺实质、肺血管和呼吸肌。主要表现为：肺部感染，胸膜炎，急性狼疮性肺炎，肺泡出血，急性可逆性低氧血症，慢性间质性肺炎（纤维化），阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎，呼吸肌无力，肺动脉高压，肺血栓栓塞，阻塞性肺病，上呼吸道功能障碍。
　　SLE肺部受累可以在疾病的任何阶段出现，发病率报道不一，有认为达60％，而另有报道SLE起病时胸膜受累者占17％，肺受累者占3％，在整个病程中胸膜受累可达36％，肺受累达7％。轻者如胸膜炎可以没有任何症状，重者如肺泡出血则可危及生命。SLE各种肺部病变的临床及影像学表现、甚至组织病理表现可以相互重叠，部分患者在整个病程当中还可以出现不止一种肺部症状。SLE肺部受累提示预后不良，死亡率比没有肺部受累者高两倍以上。本文将对SLE的肺部表现进行综述。
　　一、胸膜病变
　　SLE胸膜受累比其它结缔组织病更常见，胸膜炎也是SLE最常见的肺部表现，发病率17-60％，尸检证实胸膜炎或胸腔积液发生率可达50-93％。胸膜炎可为SLE首发症状，45-60％患者表现为胸痛，常伴呼吸困难、咳嗽、低热，可伴或不伴胸腔积液。
　　胸膜炎的病理特点是淋巴细胞和浆细胞浸润，纤维化，纤维素性胸膜炎伴不同程度机化，苏木精体罕见。胸腔镜检查可见脏层胸膜上覆结节，免疫荧光检查可见免疫球蛋白和补体沉积。胸腔积液外观通常黄色清亮或呈淡血性，一般非血性。均为渗出液，蛋白及乳酸脱氢酶（LDH）含量增高。胸腔积液中可以检测出ANA（滴度大于1：320）、抗dsDNA及典型的狼疮细胞，具有相对特异性，但敏感性不高。SLE胸腔积液中补体C3、C4降低、免疫复合物水平增高、类风湿因子阳性，但类风湿性关节炎（RA）也可出现类似变化。与后者不同的是，SLE胸腔积液中GLU的水平更高（＞56mg/dl，RA＜20mg/dl）；而RA胸腔积液中LDH的水平更高（＞500IU/L）。
　　16-50％的SLE患者可以通过X线平片发现胸腔积液，但Fenlon等[13]分析34例SLE，通过高分辨CT（HRCT）发现仅21％有胸腔积液。胸腔积液一般为少到中量，双侧或单侧分布（各占50％）。大量胸腔积液应注意除外其它疾病。新出现的胸腔积液必须行诊断性穿刺。胸腔积液好转后往往会残留少许胸膜增厚。合并胸膜、心脏和（或）肺部病变的SLE患者比单纯胸膜受累者更容易出现胸腔积液的复发或迅猛加重。
　　二、急性狼疮性肺炎（Acute Lupus Pneumonitis，ALP）
　　ALP是指突然发生的非感染性肺炎，常伴发热。ALP多为个例或少数病例报道，估计发病率为1-4％。主要表现为突发呼吸困难、咳嗽（伴或不伴咯痰）、胸痛、低氧血症、发热，部分表现为咯血。血气分析表现为低碳酸血症和低氧血症，重者可出现呼吸衰竭。ALP可为SLE首发症状，也可在SLE病程的任何阶段出现。由于其死亡率高达50％，所以及时果断的诊断十分关键。对年轻女性、不明原因肺部浸润、有狼疮病情活动的证据者，尤其应警惕ALP。女性患者在产后几天至几周内是ALP的高危期。
　　ALP的病理非特异性，其特点为肺泡壁损伤和坏死、炎细胞浸润、出血、水肿以及透明膜形成。偶可见苏木精体和狼疮细胞，被认为对诊断SLE特异性高。可见免疫球蛋白及补体沉积。大血管的血管炎改变十分罕见，有时可见累及毛细血管的微血管炎、小血管中纤维素样血栓形成伴间质性肺炎、坏死性中性粒细胞浸润，但不常见。这些组织改变的发生机制尚存争议。
　　胸部平片表现为双侧或单侧、以肺底为主的斑片状实变影、局灶性肺不张、隔肌抬高。多数伴胸腔积液。
　　三、弥漫肺泡出血（Diffuse Alveolar Hemorrhage，DAH）
　　DAH很少见，发病率约占SLE的2％，SLE住院患者的1.5-3.7％，SLE因肺部病变住院患者的22％。临床表现各异，可为轻症、隐匿或慢性，也可为急性、重症甚至危及生命。DAH是SLE的潜在危重并发症，死亡率高达50％以上，近年死亡率有所下降，Badsha等报道为36％，Santos-Ocampo等观察的一组7例患者存活率达100％，但大部分报道死亡率仍在50％左右。预后不良与机械通气、合并感染（尤其是院内感染）、发病时予环磷酰胺治疗等因素相关。
　　DAH多见于年轻女性，主要表现为咯血、呼吸困难、低氧血症、咳嗽、贫血，超过一半的患者必须行机械通气。一些主要症状如咯血和低氧血症在起病时可能缺如（约42-66％），许多严重的肺泡出血甚至可能一直完全没有咯血表现。这些不典型的非特异性临床表现使其诊断困难。血红蛋白下降及红细胞压积减低是肺泡出血特征性表现，尤其对于没有咯血表现的患者来说是一个重要线索。Zamora等报道红细胞压积平均下降7.1％，最重者下降18％。ANA及抗dsDNA有助于确诊，补体减低也很常见。有报道SLE合并DAH者抗磷脂抗体（ACL）的阳性率比通常的SLE患者中ACL的阳性率高，但Zamora等的报道并没有得出相同的结论。
　　DAH通常发生在已确诊SLE的患者，常有高滴度抗dsDNA抗体阳性以及肺外活动的表现。但DAH患者中有20％作为SLE的首发症状，因此对于任何未确诊SLE而有DAH表现者，均应行SLE相关的血清学检查，以及ANCA、抗GBM抗体等除外其它肺泡出血原因。DAH与狼疮性肾炎常常合并出现，但后者并不是肺泡出血预后不佳的因素。近三分之一DAH患者可同时合并肺部感染，如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、曲霉菌、葡萄球菌、军团菌等。
　　DAH的病理改变多为非特异性，包括间质性肺炎、透明膜、肺泡坏死和水肿以及微血管血栓形成。明显的血管炎或坏死非常罕见。80％患者可见肺微血管弥漫损害，称为“毛细血管炎”或“内皮炎”。50％患者可见肺泡壁IgG、C3或免疫复合物颗粒样沉积。肺泡灌洗液或肺活检标本的肺泡腔中可见大量充满含铁血黄素的巨噬细胞，而无脓液或其它病原学证据，有助于DAH的诊断。DAH的发病机制不明，免疫复合物介导的损伤、微血管炎或毛细血管炎、与感染或其它因素相关的弥漫性肺泡损伤等因素都可能参与其中。
　　X线表现为双侧弥漫的、以肺野下带为主的、边界不清的模糊斑片影。肺部阴影通常为双侧对称，也可为不对称甚至单侧。出血停止后肺部阴影可以迅速好转，通常在2-4天内即可恢复正常。CT早期表现为散在结节影，结节大小均匀，直径约1-3mm。病情进展表现为急性肺泡出血时，CT可见毛玻璃样模糊影，掩盖原结节影，有时可见含支气管气相的实变影。慢性期改变主要是小叶间隔的增厚，可能是早期间质纤维化的表现。
　　ALP与DAH无论在临床症状、影象学或病理特点及自然病程上都几乎完全相同。两者很可能是肺泡-毛细血管急性损伤导致肺部病变的同一疾病谱中的两种表现。它们与SLE的其它常见肺部并发症也很难鉴别，例如感染、肺栓塞、心衰、尿毒症。但这些病因的鉴别十分关键，尤其对激素和免疫抑制剂治疗的患者，各种细菌感染或机会性感染更常见。因此，必须积极行血培养、痰培养、支气管镜检查或开放肺活检以除外其他引起肺部病变的原因。
　　四、慢性间质性肺病（ChronicInterstitialPneumonia，CIP）
　　相对于其它结缔组织疾病如RA、硬皮病来说，SLE患者慢性间质性肺病的发病率不高，约3-13％，但加上无症状受累者发病率则可能更高，有报道SLE肺功能检查异常者达三分之二。CIP可能为反复发作的ALP进展而来。
　　SLE合并CIP可以在疾病的任何阶段出现，但肺部症状往往是疾病最初、最主要的表现。它的临床症状、影象学及病理特点与特发性肺间质纤维化（IPF）很相似，但前者往往病情更轻，进展也更缓慢，进展迅速而危重者罕见。CIP发病平均年龄46岁，临床特点包括进行性呼吸困难、干咳。查体可见发热、紫绀、杵状指、双肺底爆裂音。肺功能检查特点为潮气量、肺总量及弥散量下降。
　　CIP与IPF的病理特点类似。疾病早期表现为肺泡炎，肺泡壁及肺泡腔内可见大量活化的免疫细胞及炎细胞，支气管周围淋巴样增生，II型肺泡细胞增生。反复炎症致肺泡结构损毁变形。成纤维母细胞增生及大量胶原和细胞外基质的产生导致致密瘢痕形成。病变进展不均一，炎症活动与致密纤维化同时存在。肺泡灌洗液中可见大量炎细胞、免疫球蛋白、免疫复合物、细胞因子及生长因子。
　　影像学异常发现（6-24％）可能比CIP的临床症状发生率稍多。病情早期即使有症状或肺功能已出现异常者，X线也可能无异常改变。随着疾病的进展，X线表现为双侧肺底不规则线状模糊影及毛玻璃样改变。晚期则为蜂窝状改变及肺容积缩小。HRCT则主要表现为以肺底为主的不规则线状模糊影，毛玻璃样改变，蜂窝状改变，牵拉性肺不张。散在结节影及小叶间隔增厚较少见。纵隔淋巴结轻度肿大也属常见。尽管HRCT在诊断SLE合并肺纤维化中的作用尚需进一步研究，但HRCT确实是一项值得推崇的用于了解肺蜂窝状改变或炎症程度的无创性检查。
　　五、肺血管病变
　　1、 急性可逆性低氧血症
　　急性可逆性低氧血症近来报道多见于危重病人。临床表现胸痛或胸部不适、呼吸困难、低氧血症、阻塞性血管病引起的弥散功能障碍、肺泡-动脉氧浓度差扩大。与弥漫性肺实质病变无关。可能的发病机制为增生的内皮细胞及补体的激活导致肺血管内中性粒细胞淤滞，血管细胞黏附因子（VCAM）及细胞间黏附因子（ICAM）也起到一定作用。大多数患者对大剂量激素治疗反应较好。小剂量激素与大剂量阿司匹林联合应用有助于改善肺部症状，但对控制全身病情活动不够。
　　2、 血管病（包括肺动脉高压）
　　SLE肺实质病变可能同时合并肺血管受累，但血管炎并不是大多数肺实质病变的基本损害。相反，在完全没有任何肺实质受累的患者却可以出现明显的肺血管病变以至进展为肺心病甚至死亡。SLE合并肺动脉高压的发生机制尚不清楚，可能的机制包括间质性肺炎、肺小动脉血管炎、原位血栓形成或肺血栓栓塞、肺血管收缩。SLE合并肺动脉高压发病率约10％，其临床表现与原发性肺动脉高压相似。以18-49岁中青年多见，女：男=10：1。主要表现为进行性呼吸困难，活动耐量下降，右心功能不全，最终进展为肺心病。75％同时合并雷诺现象，ACL阳性率60-68％。外周水肿，尤其是双下肢水肿的患者往往提示肺心病。SLE合并肺动脉高压提示预后不好，两年存活率不超过50％。
　　SLE常常出现肺血管受累，近50％患者有肺血管病理改变，但不同报道其发生率各不相同。急性损害表现为类纤维蛋白坏死和血管炎。慢性损害表现为动脉内膜或外膜周围纤维化、中层肥厚以及弹力层断裂。通常只累及小血管，而以肌层动脉最常见、最严重。尚可有不同程度的平滑肌（中层）肥厚和增生、内层纤维化、肺小动脉炎细胞浸润、弹力层破坏以及原位血栓形成。
　　疾病早期X线可为正常。进展期表现为右心室扩大、中心肺动脉扩张、远端动脉因血管阻塞而呈残根状。肺通气/血流显像与肺动脉造影可除外肺栓塞。心脏彩超可测量右心室及肺动脉压力、各房室内径，并可除外心内分流，敏感性高。
　　3、 肺栓塞
　　SLE患者狼疮抗凝物阳性是血管内血栓形成的危险因素。急慢性肺栓塞与抗磷脂抗体（ACL）相关。一项对842例SLE患者的研究表明，ACL阳性者IgG和IgM两种亚型分别占24％和13％，与ACL阴性者相比肺栓塞的发生率明显增高（分别为30％和9％）。而另一项对390例SLE患者的分析发现ACL阳性率为47％，但与肺栓塞却没有相关性。因此有可能只是ACL的某种亚型与肺栓塞相关。
　　反复血栓栓塞的患者应终生抗凝。此外，应同时予积极的激素和免疫抑制剂的治疗以控制血栓。
　　六、呼吸肌病变
　　SLE患者胸片上常可见到膈肌上抬、肺容积进行性缩小，伴进行性呼吸困难，被称为萎缩肺综合征（shrinking lung syndrome）。原发性膈肌肌病可能是原因之一，尤其是最严重的限制性呼吸困难患者。膈肌运动减弱也可能与胸膜粘连有关。主要表现为呼吸困难，也可出现胸痛、发热、少量胸腔积液。激素治疗后发热和胸膜炎大多好转，但呼吸困难改善不明显，尤其是已出现明显膈肌抬高的患者。尽管起病时呼吸受限和呼吸困难症状很重，但膈肌功能障碍的总体预后较好。在随访多年后，许多患者并没有出现潮气量的进一步减少。
　　两侧膈肌抬高在SLE患者的胸部平片上很常见，同时膈肌的运动也减弱。膈肌上方还可见到亚段肺不张，偶可见边界不清的模糊斑片影。
　　七、呼吸道病变
　　1、上呼吸道病变
　　相对于类风湿性关节炎、韦格氏肉芽肿、复发性多软骨炎等疾病而言，上呼吸道病变在SLE中并不常见。有报道SLE并发咽下溃疡，喉部炎症，会厌炎，声门下狭窄，声带麻痹。活动期SLE尤其容易在气管插管后出现上气道并发症。
　　2、下呼吸道病变
　　阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎（Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia，BOOP）是指病理特点为小气道及肺泡管内肉芽组织栓，常与细支气管及肺实质炎症合并存在。BOOP可为特发性，也可继发于误吸、感染、胶原结缔组织病等多种疾病。近年来屡有文献报道SLE患者合并BOOP，中年女性多见。BOOP起病可为急性或亚急性，临床表现不特异，主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症、斑片或弥漫间质浸润影。肺功能检查典型者提示限制性通气障碍。确诊常需肺活检，激素治疗有效。总体预后较好，三分之一患者可以自行缓解。
　　BOOP病理表现为呼吸性细支气管及肺泡管内，由未成熟的纤维母细胞和马森小体（Masson bodies）组成的纤维组织阻塞，伴细支气管及其周围间质的炎症改变。
　　BOOP典型影象学表现为双侧散在毛玻璃样阴影或含气实变影，所有肺带均可受累。最常见的CT改变是双侧含气实变影。50-60％明显沿胸膜分布。可见支气管扩张、毛玻璃样改变和散在中央小叶结节影。纵隔淋巴结肿大和胸腔积液各占三分之一。
　　BOOP作为独立的临床病理类型，又与SLE其它肺部病变的临床及影象学存在相似之处，因此存在漏诊。随着对SLE合并急性或亚急性肺损害患者肺活检率的增加，对SLE合并BOOP的认识将更加深入。
　　八、肺部感染
　　呼吸道感染在SLE患者中发病率很高，基于以下原因：首先，SLE患者免疫功能紊乱，肺泡巨噬细胞抗菌活性低下；其次，激素和其它免疫抑制剂的使用；第三，肺水肿、呼吸肌无力等因素加重感染。呼吸道感染是SLE发病和死亡的重要原因，仅次于败血症和肾功能衰竭。因此对SLE患者任何新出现的肺部浸润都必须首先重点除外肺部感染，尤其是激素和免疫抑制剂治疗者。
　　无论普通细菌或条件致病菌均可导致SLE肺部感染。SLE患者机会性感染包括曲霉病，隐球菌病，卡氏肺囊虫感染，巨细胞病毒感染，以及奴卡氏菌感染。奴卡氏菌感染通常进展迅速，如不及时治疗死亡率高。多数患者早期诊断、积极治疗病情好转。胸部平片常表现为多发斑片影或结节肿块，部分形成空腔。
　　有研究表明SLE患者结核发病率为5％，但由于诊断的延迟，粟粒性肺结核及肺外结核的发病率更高。由于结核引起的消瘦、发热等症状也可能是SLE的首发症状，因此结核最初的诊断往往不够及时，以致病情进展，预后不佳。结核是直接导致SLE死亡的原因之一，而诊断不及时是其高死亡率的原因之一。
　　九、小结
　　一半以上的SLE患者在其病程当中或早或晚均会出现胸膜或肺实质受累。由于肺部病变是SLE的主要临床表现之一，并且往往预示着转归，因此临床医生必须提高对SLE肺部受累的临床症状、影象学表现的认识，以早期诊断，早期给予正确的治疗。