多囊卵巢综合征诊断标准及其不孕症的治疗

　　多囊卵巢综合征( PCOS)为育龄妇女常见的极为复杂的内分泌疾病，是引起无排卵性不孕的最常见原因之一。近年来，随着诊断手段的发展，人们对该疾病的认识日趋深入且不断进展，使治疗更具针对性。
　　一、诊断标准
　　1935年，Stein-Leventhal首次归纳其症候群为闭经、多毛、肥胖不孕和双侧卵巢囊性增大，称为Stein-Leventhal综合征。1962年Goldzieber和Green总结1079个病例后认识到疾病中许多非典型征象，如无多毛，甚至有排卵功能等。从此称之为多囊卵巢综合征(PCOS)。1990年，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)会议上列出关于PCOS的诊断标准：高雄激素的临床和/或生化证据，长期无排卵，可伴有/或不伴有超声诊断多囊性卵巢。但在不同国家和地区之间诊断标准差异甚大，故无法比较各国研究数据。所有研究方法均存在争议。
　　2003年，欧洲人类生殖学会和美国生殖医学会在荷兰鹿特丹举行联合会议，会上通过新的PCOS诊断标准：除外其它相关疾病的前提下，在长期无排卵、高雄激素和多囊性卵巢三个表现中，必须有两个或两个以上的表现才可确诊。具体如下：
　　1、长期无排卵：亦称持续无排卵，表现为闭经或功能失调性子宫出血。正常月经周期的第20-24天，血清孕酮18nmol/L(5.6ng/ml)时，看作有排卵的指征。长期无排卵为垂体－下丘脑－卵巢（H-P-O）轴功能失调所致的卵泡发育障碍，卵巢内可见不同生长发育阶段的卵泡。
　　2、高雄激素：排除相关疾病，临床症状和/或生化检查提示雄激素过高。临床症状：多毛最常见，也可仅表现为痤疮，甚至脱发症等。生化检查：目前实验室检测方法不能准确区别不同类型雄激素。
　　3、多囊性卵巢：超声显示多囊性卵巢指“每侧卵巢至少有12个直径为2-9mm的小卵泡，和/或卵巢体积增大(＞10ml)”。定义不涉及人主观判断，不适用于服用避孕药妇女，一侧卵巢符合即足以诊断PCO。肥胖妇女适用阴道超声。月经周期或孕酮撤退出血的第3-5天进行检查较合适 。超声有助于预测克罗米芬治疗结果、卵巢过度刺激综合征发生和体内卵母细胞成熟时机。
　　4、胰岛素抵抗(IR)：胰岛素抵抗(IR)指胰岛素介导的糖利用减少。约有50％PCOS妇女表现IR。胰岛素抵抗试验对PCOS诊断并非必需，不影响治疗方案选择。应对肥胖患者做代谢综合征筛选，包括口服糖耐量试验筛选葡萄糖不耐受者。对不肥胖患者需做进一步研究以确定是否使用上述试验，但在IR额外危险因素(如糖尿病家族史)存在时需加以考虑 。
　　5、黄体生成素( LH)：血清LH水平测定并非临床诊断PCOS所必需。但对于瘦型患者或作研究时，LH作为二线参数有一定价值。
　　二、PCOS不孕治疗
　　PCOS是无排卵性不孕的最常见原因之一。现有多种治疗方法，概述如下：
　　1、减轻体重：肥胖加重PCOS患者胰岛素抵抗，减重可降低体内胰岛素及雄激素浓度，增加性激素结合蛋白 (SHBG)浓度，帮助恢复排卵，使异常激素水平趋于正常。肥胖患者减重6个月， 在体重减轻5％-10％后，55％-100％的患者恢复排卵。因此，减重成为治疗肥胖患者的首选方法。
　　2、克罗米芬：近80％PCOS患者服用克罗米芬后排卵，但妊娠率仅35-40％。血清LH浓度高是导致克罗米芬治疗低反应的原因之一。其次，克罗米芬的抗雌激素作用，影响子宫内膜增生和宫颈黏液性状，造成排卵与妊娠间矛盾；且子宫内膜生长抑制与药物剂量无关呈异质性，内膜厚度<8mm时妊娠可能很小。辅助用药可改善治疗结局： 5000-10000IU人绒毛膜促性腺激素 (HCG)可避免因LH峰缺乏或延迟而导致的不排卵。
　　3、芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)：芳香化酶是雄激素转化为雌激素过程中关键酶。芳香化酶抑制剂(AI)通过抑制该酶活性来阻断雌激素合成。非甾体类第三代AI有以下特点使其在促排卵治疗中优于常规促排卵药物(如克罗米芬)：(1)半衰期短(45h)，可被机体迅速清除，无残留抗雌激素作用；(2)特异性高，对子宫内膜无不利影响，尽管排卵时雌激素水平比克罗米芬低2-3倍，但不消耗雌激素受体，保证子宫内膜对卵泡晚期高水平雌激素有良好反应，排卵时能达到受精卵种植所需厚度；(3)对宫颈黏液状态无不利影响，有利于精子穿过。国外的研究发现，克罗米芬治疗失败(10个周期无排卵，或LH高峰时内膜厚度≤5mm)的12例PCOS患者，月经第3-7天服用来曲唑2.5mg/d，平均用药12个周期，同另外用克罗米芬治疗的18个周期相比：排卵率分别为75％、44％，妊娠率为25％、0。可见来曲唑能作为弥补克罗米芬不足的一线促排卵药物。
　　4、促性腺激素治疗：通常以累积妊娠率评估逐步递增促性腺激素治疗PCOS的效果。多囊性卵巢(PCO) FSH阈值与正常卵巢相同，但对低剂量FSH刺激敏感的卵泡数目是正常卵巢中的两倍。一旦FSH剂量超越PCO阈值，即造成多卵泡发育，导致发生多胎妊娠和卵巢过渡刺激风险增加。为获单个优势卵泡，根据“阈值理论”设计的长期低剂量逐步增加FSH方案严格遵循维持卵泡发育所需FSH剂量、但不超越这一剂量的原则。最经典方案是FSH 75IU启动周期，14天后根据需要至少每隔7天增加37.5IU，直至卵泡开始发育。
　　5、二甲双胍：高胰岛素血症和IR可加剧PCOS内分泌和代谢紊乱，加重高雄激素血症和无排卵等一系列临床表现，因此降低胰岛素浓度具有重要意义。二甲双胍可有效降低患者高血糖，但不导致血糖正常者低血糖的发生。已有大量研究证实二甲双胍的有效性，即可降低LH、血胰岛素及血清雄激素浓度，提高胰岛素敏感性和血SHBG浓度。PCOS患者孕3月内流产率高达30％-50％，高胰岛素血症是孕早期流产的重要原因之一。
　　6、体外受精-胚胎移植(IVF-ET)：如上述方法无效，IVF-ET仍可取得理想结果。所获卵母细胞中仅小部分受精，但妊娠率仍与获卵数相匹配。Jiann-Loung的研究中，60个周期共获卵1089个，行IVF 541个，ICSI(intracytoplasmic sperm injection) 548个，受精率为44.8±25.1 ：72.3±15.5％，认为PCOS患者ICSI受精率更高。PCOS卵母细胞体外成熟(IVM)技术为需接受IVF的患者提供更多机会。法国的调查显示：33位患者接受45个IVM周期，11位妇女血清β-hCG阳性(穿刺周期妊娠率26.2％， 移植周期妊娠率27.5％)，其中9位临床妊娠(穿刺周期妊娠率20.0％，移植周期妊娠率22.5％)。已出生婴儿中未发现出生缺陷。但IVM在PCOS治疗中的地位需通过更多的随机对照试验加以明确。
　　PCOS患者体重处于理想状态之后，来曲唑可考虑是首选药物，如促排卵失败或未妊娠，可采取下列方法：低剂量HMG治疗，二甲双胍与来曲唑或HMG联合应用，最后是IVF-ET。无论何种方法，目前很少有PCOS患者仅仅因无排卵而不孕。要解决PCOS患者流产率高， IVF时不成熟卵多等问题尚需进行更多研究与探索。